巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析

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1、第十章第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析类镇静催眠药物的分析第一节第一节 巴比妥类药物的分析巴比妥类药物的分析一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质二、鉴别试验二、鉴别试验三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查四、含量测定四、含量测定 巴比妥类药物均为巴比妥酸衍生物，为环状酰脲巴比妥类药物均为巴比妥酸衍生物，为环状酰脲类镇静催眠药，基本结构通式如下：由于类镇静催眠药，基本结构通式如下：由于1,5,51,5,5位取代位取代基不同形成不同种药物基不同形成不同种药物. .中国药典收载有中国药典收载有苯巴比妥及其苯巴比妥及其钠盐，异戊巴比妥及钠盐，司可巴比妥钠及硫喷妥

2、钠钠盐，异戊巴比妥及钠盐，司可巴比妥钠及硫喷妥钠。CCCONONC OR1R2R3543216HH一、一、基本结构基本结构与主要性质与主要性质5,5-取代的巴比妥类药物 CCCONONC OH5C2H5C2HH巴比妥5BarbitalCCCONONC OH5C2HH苯巴比妥PhenylbarbitalCCCONONC ONaCH2CHCH2CHCH3C3H7H司可巴比妥钠Secobarbital硫代巴比妥类药物 硫喷妥钠HCCCONONCSNaC2H5CH3CH2CH2CHCH3赋予各种巴比妥类药物不同理化性质，用于各种巴比妥药物间相区别 环状丙二酰脲决定巴比妥类药物的共性，用于与其它药物相区

3、别。 1. 环状母核部分2. 取代基部分（一）物理性质 1. 1. 白色结晶或结晶性粉未，具有固白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。定的熔点。 2. 2. 游离巴比妥类药物微溶或极微溶游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。 一、基本结构与一、基本结构与主要性质主要性质（二） 理化性质 巴比妥类药物分子结构中都有巴比妥类药物分子结构中都有1,3-1,3-二酰二酰亚胺基团亚胺基团，能发生，能发生酮式和烯醇式的互变异酮式和烯醇式的互变异构，在水溶液中可以发生二级电离。因此，构，在水

4、溶液中可以发生二级电离。因此，本类药物的水溶液显弱酸性（本类药物的水溶液显弱酸性（p pK Ka a为为7.37.3- -8.48.4），可与强碱形成水溶性的盐类。），可与强碱形成水溶性的盐类。 1. 弱酸性CCCONONC OHR1R2HCCCONONC OR1R2HHCCCONONC OR1R2HCCCONONC OR1R2+ H+ H+pK1=8+ H+ H+pK2=12与强碱的成盐反应：与强碱的成盐反应：CO NHCNCOOHR1R2+ NaOHCO NHCNCOONaR1R2+ H2O用有机溶剂可提取用有机溶剂可提取出来，这一性质可出来，这一性质可用于分离，鉴别，用于分离，鉴别，检查

5、、测定。检查、测定。加酸酸化可析出结晶性加酸酸化可析出结晶性游离巴比妥类药物，游离巴比妥类药物，2. 与重金属离子反应 巴比妥类药物分子结构中含丙二酰脲(-COHNCONHCO-)基团，合适pH值溶液中，可与重金属离子反应呈色或产生有色沉淀。可用于鉴别与含量测定二银盐白色可溶性一银盐巴比妥类药物3323AgNO CONa AgNO （1） 与银盐的反应(碳酸钠溶液中) CONCNCOCR1R2ONaAg+NaHCO3NaNO3+CONHCNCOCR1R2ONa+ AgNO3+ Na2CO3NaNO3+CONCNCOCR1R2OAgAgAgNO3+CONCNCOCR1R2ONaAg（2）与铜盐的

6、反应 巴比妥类药物 +紫色或紫色 铜吡啶试液吡啶硫喷妥钠 +绿色铜吡啶试液吡啶CR1R2COCONHNHCO水吡啶CR1R2COCONNHC OHCR1R2COCONNHCO-+H+部分离子化N+CuSO42NNCu2+SO42-CR1R2COCONNHC O-2+NNCu2+CR1R2COCONNHCOCR1R2COCONNHCOCuNN有色配位化合物有色配位化合物（3）与钴盐的反应）与钴盐的反应紫堇色配位化合物钴盐巴比妥类药物碱性 无水无水; 所用试剂均应不含水分（常用所用试剂均应不含水分（常用溶剂为溶剂为无水甲醇或乙醇无水甲醇或乙醇）。）。钴盐为钴盐为硝酸钴，醋酸钴或氯化钴硝酸钴，醋酸钴

7、或氯化钴。反应条件：反应条件：碱性：有机碱为佳常用碱性：有机碱为佳常用异丙胺异丙胺CO NHCONHCOR1R22+Co2+4(CH3)2CHNH2+CoR2R1CONHCONCOR2R1NCONHCOCONHCH(CH3)2NHCH(CH3)2(CH3)2CHN+H32（4）与汞盐的反应）与汞盐的反应巴比妥类药物巴比妥类药物+汞盐汞盐白色白色 （可溶于氨试液）（可溶于氨试液）3. 水解反应 巴比妥类药物 + NaOHNH3CONHCNCOOHR1R2+ 5NaOH氨气可以使石蕊试纸变蓝，用于氨气可以使石蕊试纸变蓝，用于鉴别异戊巴比妥与巴比妥鉴别异戊巴比妥与巴比妥3322NHCO2NaCHCO

8、ONa1R2R4. 与香草醛（与香草醛（vanillin）的反应）的反应 物（缩合反应）棕红色产香草醛巴比妥类药物浓硫酸放冷，加乙醇，先变紫后变蓝。放冷，加乙醇，先变紫后变蓝。 2戊巴比妥 + 香草醛 紫色 蓝色蓝色H2SO4放冷乙醇NNCHNNOOOOOOOCH3OH棕红色棕红色NNCHNNOOOOOCH3OHHOOHHH 巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关。紫外吸收光谱随电离级数不同，发生显著的变化。 5. 紫外吸收光谱特征 5,5-取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物 在酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收。 在pH=10的碱性溶液中，发生一级电离，形成共轭体系结构，

9、于240 nm处有最大吸收。 在pH=13的强碱性溶液中，发生二级电离，共轭体系延长，最大吸收红移至255 nm处。 A. H2SO4溶液溶液(0.05mol/L)B. pH9.9缓冲溶缓冲溶液液C. NaOH溶液溶液(0.1mol/L) (pH 13)巴比妥类药物的紫外吸收光谱巴比妥类药物的紫外吸收光谱Anm 硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收。 在盐酸溶液(0.1mol/L)中，两个吸收峰位287nm和238nm，在氢氧化钠溶液(0.1mol/L)中 ，两个吸收峰移至304nm和255nm，后者很弱，几乎消失。硫喷妥的紫外吸收光谱硫喷妥的紫外吸收光谱HCl 溶液溶液

10、(0.1mol/L) NaOH 溶液溶液 (0.1mol/L) 6 薄层色谱行为特征薄层色谱行为特征 巴比妥药物因其结构不同，色谱行为巴比妥药物因其结构不同，色谱行为亦不同，因此常用色谱法进行鉴别。亦不同，因此常用色谱法进行鉴别。 (1). 比移值：用于比移值：用于TLC (2). 保留行为保留行为:用于用于HPLC，GC7、显微结晶、显微结晶 巴比妥：长方形结晶；巴比妥：长方形结晶； 苯巴比妥：球形苯巴比妥：球形花瓣状花瓣状(1)(1)药物本身的晶形药物本身的晶形 巴比妥巴比妥 铜吡啶试液铜吡啶试液 十字十字形紫色结晶形紫色结晶 苯巴比妥苯巴比妥 铜吡啶试液铜吡啶试液 细细小不规则或似菱形的

11、浅紫色结晶小不规则或似菱形的浅紫色结晶 (2)反应产物的晶形反应产物的晶形利用晶形可对不同品种进行鉴别利用晶形可对不同品种进行鉴别二二 鉴别试验鉴别试验 苯巴比妥 ChP（2005） 【鉴别】（1）本品显丙二酰脲类的 鉴别反应（附录中一般鉴别实验） 有银盐反应和铜盐反应(一)、丙二酰脲类鉴别反应 取供试品约取供试品约0.1g0.1g，加碳酸钠试液，加碳酸钠试液1ml1ml与水与水10m110m1，振摇，振摇2min2min，滤过，滤，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶