第三章 药物的杂质检查

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1、第三章药物的杂质检查 Test for purity第三章 药物的杂质检查 Test for purity概 述一般杂质检查特殊杂质检查有效性有效性针对某些药效进行检查的项目 如Al(OH)3的制酸力，反映主要质量； 明胶的凝冻度，控制物理性能； 利福平的结晶度，影响生物利用度均一性均一性含量均一性 如“含量均匀度”试验 一、 概 述 安全性安全性 进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目纯度要求纯度要求 对杂质限量进行检查 一、 概 述 OCH3HClNCH3OONCH3OCH3HClOCH3HClONC2H5例：纯度要求例：纯度要求Pethidine Hydrochloride盐酸哌替啶盐

2、酸哌替啶无效异构体I 无效异构体 II二、杂质来源与种类二、杂质来源与种类 source and sorts of impurities(C6H10O5)x +H2OH+(C6H10O5)y C12H22O112C6H12O6H2O, H+淀粉糊精麦芽糖葡萄糖1. 制备过程中产生制备过程中产生 酸度：水解试剂带入 乙醇中不溶物：水解中间体(糊精) SO32-：产品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全2.2.贮藏过程中产生贮藏过程中产生 外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、 微生物等引起药物产生微生物等引起药物产生 例如：例如： 麻醉乙醚麻醉乙醚 醛及

3、有毒的醛及有毒的 过氧化物过氧化物 O(1)一般杂质： 在多种药物中普遍存在的杂质。 (Cl- SO42- Pb As Fe) 有害杂质 ( Pb As ) 信号杂质 （Cl- SO42-）：考察生产工艺， 反映药物的纯度水平 (2)特殊杂质： 个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。 杂质的种类 杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。限量表示(g/g) ：百分之几（%） 百万分之几（10-6）限量检查： 检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，通常不要求测定其准确含量。 3 3、杂质的限量检查、杂质的限量检查（limit test）杂质限量检查方法杂质限量检查方法 取取一定量一定量 ( (CVCV)

4、 ) 与被检杂质相同的纯品或与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照品溶液，与对照品配成对照品溶液，与一定量一定量( (S S) )药物供试溶液在药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。是否超过规定。NaCl对照液对照液葡萄糖葡萄糖 稀硝酸稀硝酸10ml 硝酸银硝酸银1ml 稀硝酸稀硝酸10ml 硝酸银硝酸银1ml对照液浊度对照液浊度 供试液浊度供试液浊度杂质限量的计算：杂质限量的计算：式中：式中： L L 杂质的限度（杂质的限度（% %） C C 对照液浓度对照液浓度 （ g/mlg/ml） V V 对照液的加入体积

5、（对照液的加入体积（ml)ml) S S 供试品的量供试品的量(g) (g) 注意注意: : 单位统一单位统一=杂质最大允许量杂质限量供试品量杂质对照液浓度 其体积供试品量100%C VLS例例 1 1 ： 对乙酰氨基酚中氯化物的检查： 样 2.0g 溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准NaCl溶液(10g/ml) 5ml对照液相比，不得更深。 C= 10g/ml V=5.0ml S= 25 2.0 100=0.5g610 5.0 10100%0.01%0.5L第二节第二节 一般杂质检查方法一般杂质检查方法条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml）反应试剂：硝酸银试液 1.0ml杂质对照

6、：NaCl (10g/ml)灵敏度范围： 5080 g / 50ml 讨论：选择稀硝酸反应条件的意义。白色浑浊药物：AgClAgNOCl3HNO3一一 、氯化物（、氯化物（Chloride ）检查）检查原理：原理：白色浑浊）（对照：AgClAgNO,NaCl3HNO3Vc比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。平行操作原则。3. 若供试品有色，需经处理后方可检查。 注注 意：意：）干扰及排除 （1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查， 可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。（2）内消色法：倍量法供试品有色处理方法供试品有色处理方法二二 、重金属、重金属（Heavy Metals Heav

7、y Metals ）的检查的检查第一法 硫代乙酰胺法 适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物 原 理： Pb2+ + 醋酸盐缓冲液 + 硫代乙酰胺(CH3CSNH2) PbS (黄棕黑)条件：介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 2ml 试剂：硫代乙酰胺 (CH3CSNH2) 2ml杂质对照液： PbNO3 (10g/ml)灵敏度范围： 1020 g / 27ml葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓冲盐，依法检查，其重金属不得超过 百万分之五，取标准铅（ 10g/ml），v=? C= 10g/ml L= 5 10-6 S=4.0g S=4.0g 6610105104.0VV

8、 = 2.0 ml 例例 2 2： 注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。 1. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。2. 内消色法。 第二法：第二法：炽灼后的硫代乙酰胺法 含芳环或杂环的有机药物 如苯佐卡因、甲硝唑第三法第三法: : 硫化钠法 溶于碱的药物或在稀酸产生沉淀的药物 如磺胺类、巴比妥类三、砷三、砷 盐盐 (arsenic) (arsenic) 第一法 古蔡氏法 Gutzeit第二法 Ag-DDC法白田道夫法 Bettendorff 国内外常用方法：古古 蔡蔡 氏氏 法法 ：SbH3+HgBr2SbH2(HgBr)+HB

9、r 锑斑去锑干扰：-3432333AsOAsHHOAsAs砷斑 2HgBr棕黄 Ag 吡啶 DDCAg-红色胶态 Zn+HCl白田道夫法白田道夫法 AsAs2SnCl3HCl 检检查查砷砷盐盐仪仪器器装装置置8cm18cm有孔玻璃旋塞有孔玻璃旋塞导气管导气管AsH3发生瓶发生瓶二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法C2H5C2H5NCSSAg四、干燥失重四、干燥失重 （ loss on dryingloss on drying）恒温干燥恒温干燥 干燥剂干燥干燥剂干燥 减压干燥减压干燥热分析法热分析法 thermal analysis,TAthe

10、rmal analysis,TA干燥失重物主要指水分干燥失重物主要指水分 (结晶水或吸附水结晶水或吸附水) 或挥发性物质或挥发性物质在程序控制温度下,测量物质的质量与温度关系的方法热重分析法热重分析法 t thermal hermal g gravimetric ravimetric a analysis,nalysis,TGA TGA : :差示热分析法差示热分析法在程序控制温度下在程序控制温度下, ,测定供试品与测定供试品与参比物质之间的温差参比物质之间的温差(T)(T)随温随温度变化的函数关系度变化的函数关系differential thermal analysis,DTA:草酸钙草酸钙

11、(CaC(CaC2 2O O4 4HH2 2O)O)的热重曲线的热重曲线G1G2G310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T()在温度在温度T1时时 CaC2O4H2O CaC2O4+H2O在温度在温度T2时时 CaC2O4 CaCO3+CO在温度在温度T3时时 CaCO3 CaO+CO2样品样品 参比参比加热炉加热炉至信号至信号放大器放大器加热器加热器导线导线炉温炉温控制器控制器热差曲线的直线热差曲线的直线吸热峰吸热峰放热峰放热峰T()T热差曲线示意图热差曲线示意图差示热分析仪主要结构简图差示热分析仪主要结构简图盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线

12、10090807060DTAT(/min)19623315/min Program15/min Program1 1、纯双氯青霉素转变成液态并降解、纯双氯青霉素转变成液态并降解2 2、加入乳糖、加入乳糖3 3、加入硬脂酸镁、加入硬脂酸镁4 4、加入硬脂酸，主成分峰消失、加入硬脂酸，主成分峰消失5 5、单加入硬脂酸，主峰亦消失、单加入硬脂酸，主峰亦消失0100200T12345DTA扫描图扫描图甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线50100150200DSCTGAt(min)T不纯物质的DSC图不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度温度97.2%98.6%标准品标准品温度温度()()50 80 110

13、 140 170 200 230 260 29015.000.007.50盐酸舍曲林晶型盐酸舍曲林晶型的的DSCDSC曲线曲线mcal/sec温度温度()()50 80 110 140 170 200 230 260 2905.000.002.50mcal/sec盐酸舍曲林晶型盐酸舍曲林晶型的的DSCDSC曲线曲线六、有机溶剂残留量有机溶剂残留量测定法测定法 有机溶剂 限度,% 限度,% 苯苯 0.01 0.00020.01 0.0002 氯仿氯仿 0.005 0.0060.005 0.006 二氧六环二氧六环 0.01 0.0380.01 0.038 二氯甲烷二氯甲烷 0.01 0.060.

14、01 0.06 吡啶吡啶 0.01 0.020.01 0.02 甲苯甲苯 0.01 0.0890.01 0.089 环氧乙烷环氧乙烷 0.001 0.001 0.001 0.001 Ch.P(95) Ch.P(95) Ch.P(2000)Ch.P(2000)六、有机溶剂残留量测定色谱系统与系统适用性试验色谱系统与系统适用性试验System Suitability Tests; SSTs以直径为以直径为0.250.18mm的二乙烯苯的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为分子多孔小球作为固定相，柱温为80170；并；并符符合下列条件合下列条件： 用待测物的色谱峰计算

15、的用待测物的色谱峰计算的N应大于应大于1000； 内标物与待测物的两个色谱峰的分离度内标物与待测物的两个色谱峰的分离度R1.5； 每个标准溶液进样每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰次，所得待测物与内标物峰面积之比的面积之比的RSD5%； 若以若以外标法外标法测定，所得待测物峰面积的测定，所得待测物峰面积的RSD10% 嗅味及挥发性的差异颜色的差异溶解行为的差异旋光性质的差异吸附或分配性质的差异对光选择吸收性质的差异第三节 特殊杂质检查物理性质上差异：物理性质上差异：酸、碱性质的差异氧化还原性的差异杂质与一定试剂产生沉淀杂质与一定试剂产生颜色反应杂质与一定试剂反应产生气体化学性质上差异：

16、化学性质上差异：旋光性质旋光性质的差异的差异Ch.P规定黄体酮（保胎药）在乙醇中的比旋度为：186198黄体酮及其中间体的比旋度（溶剂：乙醇） 化合物化合物 浓度浓度% % 温度温度 DD 黄体酮 11.4 2025 +1934 醋酸双烯醇酮 0.9 20 -312 醋酸妊娠烯醇酮 1 常温 +202220 260 300 nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线HOHOOCCH2NHCH3HOHOOHCHCH2NHCH3max310nm吸附或分配性质的差异吸附或分配性质的差异薄层色谱法薄层色谱法 TLCTLC一般要求：一般要求：颗粒直径颗粒直径10401040m m薄层涂布：无粘合剂薄层涂布：无

17、粘合剂 含粘合剂：常加入含粘合剂：常加入 1015% 1015% 煅石膏煅石膏(CaSO(CaSO4 42H2H2 2O,180O,180烘烘4h)4h) 或或0.50.7%0.50.7%羧甲基纤维素钠水溶液羧甲基纤维素钠水溶液原点至溶剂前沿的距离原点至斑点中心的距离fR比移值比移值 常常 用用 方方 法：法： 杂质对照品法杂质对照品法 供试品自身对照法供试品自身对照法 对照药物法对照药物法供试品供试品1010l l N-N-甲基哌嗪甲基哌嗪1010l l 50mg/ml50mg/ml 5050g/mlg/ml 枸橼酸乙胺嗪枸橼酸乙胺嗪（驱虫药）（驱虫药）I I2 2蒸气显色蒸气显色NNCH3

18、CONC2H5C2H5 规定规定： 如显杂质斑点，不如显杂质斑点，不得多于得多于2 2个，其颜色个，其颜色与对照品主斑点相与对照品主斑点相比较，不得更深。比较，不得更深。地塞米松磷酸钠地塞米松磷酸钠 地塞米松地塞米松 20mg/ml 0.20mg/ml 如有如有12个杂质点超过个杂质点超过时，应不得深于时，应不得深于0.01%对照液的主斑点。对照液的主斑点。其中有其中有1个杂质点应不个杂质点应不深于深于0.002%供试品的供试品的主斑点。主斑点。氨苯砜（抑麻风病）氨苯砜（抑麻风病）中检查中检查“有关物质有关物质”规定规定：0.01%供试品供试品100g/ml1%供试品供试品10mg/ml0.0

19、02%供试品供试品20g/ml 分类 柱填充剂流动相正相色谱正相色谱硅胶硅胶极性小的有机溶剂极性小的有机溶剂极性化学键合硅胶极性化学键合硅胶正己烷正己烷,氯仿氯仿,二氧六环等二氧六环等反相色谱反相色谱十八烷基硅烷键合硅胶十八烷基硅烷键合硅胶甲醇甲醇/水水乙腈乙腈/水水四氢呋喃四氢呋喃/水水离子对色谱离子对色谱ODSRP流动相中加离子对试剂流动相中加离子对试剂离子交换色谱离子交换色谱离子交换填料离子交换填料电解质水溶液电解质水溶液排阻色谱排阻色谱 凝胶渗透凝胶渗透有机凝胶有机凝胶有机溶剂有机溶剂 凝胶过滤凝胶过滤玻璃微孔球玻璃微孔球水溶液水溶液高效液相色谱法 HPLC主主 要要 方方 法：法：

20、峰面积归一化法峰面积归一化法 不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法 加校正因子的主成分自身对照法：用于加校正因子的主成分自身对照法：用于有杂质对照品有杂质对照品时，时，杂质的含量测定。杂质的含量测定。 内标法加校正因子测定供试品中杂质的含量：用于内标法加校正因子测定供试品中杂质的含量：用于有有杂质对照品杂质对照品时，时，杂质的含量测定。杂质的含量测定。 外标法测定供试品中某个杂质或主成分的含量：用于外标法测定供试品中某个杂质或主成分的含量：用于有杂质对照品有杂质对照品或杂质对照品易制备的情况。或杂质对照品易制备的情况。供试品供试品 供试品供试品+ +内标内标内标峰内标峰内标峰内标峰杂质杂质杂质杂质第三章 药物的杂质检查 Test for purity概 述一般杂质检查特殊杂质检查