第三章+药物的杂质检查

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1、第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查药药物分析物分析一般杂质的检查3药物杂质与限量1杂质检查方法2特殊杂质的检查特殊杂质的检查4一、药物的杂质与纯度一、药物的杂质与纯度1.纯度（纯度（Purities） 药物的纯净程度药物的纯净程度2.杂质杂质 (Impurities) 药物中存在的药物中存在的无治疗作用无治疗作用或或影响影响药物的药物的稳定性稳定性和和疗疗效效，甚至对人体健康甚至对人体健康有害有害的物质。的物质。 简言之简言之: :任何影响药品纯度的物质。任何影响药品纯度的物质。3.3.药物纯度与试剂纯度药物纯度与试剂纯度共同点均规定所含杂质均规定所含杂质的的种类种类和和限量限量. .

2、不同点药物纯度从用药药物纯度从用药安全安全、有效有效和对药物和对药物稳定性稳定性等方面考虑等方面考虑, ,只有合只有合格品和不合格品格品和不合格品. . 试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定的使用范围和使用目的加以规定, ,它不考虑杂质对生物体的它不考虑杂质对生物体的生理作生理作用用及及毒副作用毒副作用. .化学试剂一般分为4个等级基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯化学试剂不化学试剂不能代替药品！能代替药品！二、杂质的来源二、杂质的来源杂质的来源生产过程

3、储藏过程合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、 副产物在精制中未除尽副产物在精制中未除尽制剂过程制剂过程 试剂、溶剂、还原剂残留试剂、溶剂、还原剂残留 异构体、多晶体异构体、多晶体使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化n生产过程中引入杂质例子生产过程中

4、引入杂质例子: 双氯非那胺双氯非那胺ClClClClSO2ClSO2NH2ClClSO2ClSO2ClClClSO2NH2SO2NH2氯磺化ClSO3H胺化NH4OH胺化NH4OH（反应不完全引入邻二氯苯）（分解产生氯化铵）（未洗净引入氯化物） 主要用于治疗各型青光眼（开角型、闭角型及继发性青光眼），尤其适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。 7例：例： 阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2S O47 0 7 5 C+乙酰化不完全乙酰化不完全 水杨酸水杨酸(杂质杂质)+8n贮藏过程中引入的杂质例子贮藏过程中引入的杂

5、质例子麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化易氧化分解为分解为醛醛及有毒的及有毒的过氧化物过氧化物。CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3 （二羟乙基过氧化物二羟乙基过氧化物）药典规定药典规定:起封后起封后24小时内小时内使用使用n生产、贮藏过程中都引入的杂质例子生产、贮藏过程中都引入的杂质例子:n抗甲状腺药卡比马唑抗甲状腺药卡比马唑CHOC2H5ClCH2OC2H5CHOC2H5CH2OC2H5H3CHNNNCH3SHNNCH3SCOOC2H5NNSCOOC2H5CH3胺化CH3NH2，CH3OH环合K

6、SCN缩合ClCOOC2H5,C5H5N重排（甲巯咪唑）按毒性分类杂质的种类毒性杂质和信号杂质按来源分类按理化性质分类工艺杂质、降解杂质、反应物和试剂中混入的杂质有机杂质、无机杂质、残留溶剂一般杂质和特殊杂质自然界分布广泛，在多自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，程中容易引入的杂质，它们含量的高低与生产它们含量的高低与生产工艺水平密切相关。所工艺水平密切相关。所以也常称为信号杂质。以也常称为信号杂质。是指在特定的药物生产和是指在特定的药物生产和贮藏过程中引入的杂质，贮藏过程中引入的杂质，也称有关物质。这类杂质也称有关物质。这类杂质随药物不同则不同。随

7、药物不同则不同。三、杂质的种类三、杂质的种类如重金属、如重金属、砷盐砷盐一般无毒，一般无毒，但其含量的但其含量的多少可反映多少可反映出药物的纯出药物的纯度情况。度情况。四、杂质的限量四、杂质的限量( (Limit Test) )药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几（%）或百万分之几 (ppm )三种检查方法三种检查方法比较法灵敏度法标准对照法限量检查法限量检查法操作操作: :平行试验平行试验比较两比较两比色管的颜色或浊比色管的颜色或浊度度, ,判断杂质限量是判断杂质限量是否符合规定。否符合规定。管管2（对照管）（对照管）管管1（样品管）（样品管） 取限度量被检杂质的对照溶液取限度量被检杂

8、质的对照溶液,与一与一定量供试品溶液在相同条件下处理定量供试品溶液在相同条件下处理, 比较反比较反应结果应结果, 判断供试液中所含杂质限度是否符判断供试液中所含杂质限度是否符合规定。合规定。对对照照法法供试品量杂质最大允许量杂质限量100(%)供试品量标准溶液的体积标准溶液的浓度100%100SVC(%)L注意单位统一！限量计算公式限量计算公式610SCV)ppm(L 若用若用ppm表示杂质限量则：表示杂质限量则：注意注意: 单位是否统一单位是否统一 供试品是否有稀释供试品是否有稀释 表示方法表示方法%或或ppm 在供试品溶液中加入试剂在供试品溶液中加入试剂, ,在试验在试验条件下反应条件下反

9、应, ,不得出现正反应不得出现正反应. . 灵灵敏敏度度法法比比较较法法 取一定量供试品取一定量供试品,在规定条件下在规定条件下测定待检杂质的参数测定待检杂质的参数, 与规定限量比较与规定限量比较, 判断供试品中杂质限量判断供试品中杂质限量.示例一 茶苯海明中氯化物检查取本品取本品0.30g 置置200 ml量瓶中，加水量瓶中，加水50ml、氨试液、氨试液3ml和和10%硝酸硝酸铵溶液铵溶液6ml，置水浴上加热，置水浴上加热5min，加硝酸银试液，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置，摇匀，再置水浴上加热水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度

10、，摇匀，放置放置15min，滤过，取续滤液，滤过，取续滤液25ml置置50ml50ml纳氏比色管中，加稀硝酸纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠，与标准氯化钠溶液溶液( (10g Cl-/ml)1.5 ml制成的对照液比较，求氯化物的限量制成的对照液比较，求氯化物的限量。C=10 g/mlV=1.5 mlS=?L=CVS100% =10 1.510-60.3025200 100% = 0.04%（标准溶液浓度）（标准溶液体积）（供试品量）示例二 肾上腺素中酮体的检查取本品取本品0.2g, ,置置100ml量瓶中

11、，加盐酸溶液量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释溶解并稀释至刻度，摇匀，在至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过处测定吸光度不得超过0.05，酮体的，酮体的百分吸收系数为百分吸收系数为435，求酮体的限量，求酮体的限量V样品=100 mlC酮体=?S样品=0.2 gA= bcE1%1cm= bc= 11100= 100 E1%1cm1%： g/ml,b=1cm（）C酮体 =A=A100 E1%1cm=0.05435=1.15 10-6100C样品=0.2100=2.010-3g/mlL=C酮体C样品 100%=1.15 10-610-32.0=0.06%g/ml示例三 对乙酰氨