研发项目管理
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1、新药研发过程及项目管理新药研发过程及项目管理正大天晴 顾红梅提纲一、研发流程及项目管理二、药学研究及管理 原料药研究 制剂研究 质量研究三、正大天晴研发管理制度简介新药研发流程新药研发流程临床前研究(GLP)临床研究(GCP)工业化生产(GMP)申报临床申报生产两报两批两报两批以以化学药化学药为例为例项目启动合成路线确立制备粗品、小试样品和精制品实验室放大车间放大申报临床批临床申报生产处方工艺研究车间放大申报临床批临床临床试验申报生产批生产批生产处方工艺研究小试样品试制车间放大申报临床批临床生产临床样品申报生产项目启动合成路线确立制备粗品、小试样品和精制品实验室放大生产临床样品用原料药制剂研发
2、制剂研发药学研究流程图药学研究流程图原料药研发原料药研发全过程：全过程：质量研究质量研究研发研发项目管理项目管理药物研究院药物研究院南京研究所南京研究所连云港研究所连云港研究所质量管理部项目发展部化学部制剂部分析部中药室新药筛选室生物药物室化学1部化学2部分析部制剂部共建实验室博士后工作站植化室生化室注册事务部医学事务部药理事务部科研管理办公室组织组织机构机构吸入送药中心氘代药物中心立项调研立项调研 该课题产品的主要特点、技术创新点、国内外专利情况，市场需求状况、竞争产品情况、是否存在商业机会。 该课题产品的经济费用预测。包括：生产制造成本、能源消耗、环保情况、未来定价及预期盈利情况。 本公司
3、对该产品生产的适应情况。如：生产能力是否适应、技术能力能否达到等。 该课题投入开发的时间，包括分阶段时间及费用开支等。 整理立项报告（研发中心、市场部、知识产权部） 批准立项课题组课题组成立成立 课题组成员组成及分工 课题协调人:原料+制剂 课题负责人：原料或制剂 课题成员，包括：工艺研究、质量研究、中试研究、药理毒理监查、临床监查等等 课题组成员备案 课题协调人工作职责 建立并逐步完善课题小组 制订研发计划 组织实施：直到生产上市，至少6批 全过程监督管理 合作开发课题，与合作单位联系沟通：资料交接、工艺交接、样品交接、质量研究方法转移等等。研发计划及实施研发计划及实施 课题组成立，制订研究
4、计划 着手准备申报资料 质量标准形成初稿 申报资料基本成型 申报资料最终定稿（召开全体会议） 收到补充资料通知 课题遇到问题课题组会议课题组会议季度任务目标管理季度任务目标管理 课题组制订季度计划 部室负责人汇总 批准计划 个人制订计划 总结本季度工作 自我总结评价 部室主管评价 激励制度：弹性业绩考核技术资料的审查技术资料的审查 课题组成员 部室负责人 原料/制剂负责人 总协调人 注册事务部：形式审查 质量管理部：技术总监原料药研究原料药研究原料药研究内容 工艺开发 中试放大 工艺验证 质量研究及质量控制工艺开发 路线设计 查阅文献，确定拟开发原料药的名称和化学结构； 对文献报道的各种合成路
5、线的优缺点进行分析、比较，设计或选择合成路线，要求避开专利、成本可控、操作简易、便于工业化。 工艺参数研究 以提高收率和纯度、简化操作和便于工业化生产、稳定工艺为目的。结合TLC或HPLC、GC等监控手段，对包括反应溶剂、试剂、催化剂、投料比、温度、压力、时间等进行优化； 对工艺参数优化结果按步骤列表总结，比较内容包括选择溶剂、试剂、反应温度、时间、收率、纯度、残留杂质情况等。 打通合成路线 参考文献方法，通过化学反应、纯化分离等手段，按照设计路线得到各步中间体和终产品； 通过质谱、核磁等手段对各步骤中间体和成品进行结构鉴定。以鉴定的结果是否和目标化合物相符为标志，确认路线是否打通； 根据打通
6、路线的初步工艺参数研究结果，设计工艺优化方案。中试放大 过程控制和杂质谱分析 在工艺参数研究过程中，结合分析检测人员的杂质追踪结果，从起始原料开始逐步分析杂质谱，建立和完善过程控制； 杂质谱分析：反映从起始原料至中间体直至成品的杂质衍化和去除途径，包括降解杂质的分析； 过程控制：应包括原辅料质量控制、工艺参数控制、设备操作控制、反应过程监控、后处理监控、中间体质量控制、粗品质量控制、成品质量控制。质量研究与质量控制 杂质制备 在申报路线基本确立后，基于杂质谱分析结果，制备杂质谱列表中所列杂质。成品中实际检出杂质或主要降解杂质，应优先制备； 杂质制备的基本方法：化学反应制备、分离纯化制备、破坏分
7、离纯化制备。 盐、晶型和粒度研究 1.1类新药需对成药的盐进行研究，根据生物利用度研究结果，确定拟开发的盐。 对药物的多晶现象进行研究，并和原研上市晶型进行对比，对拟定开发晶型的稳定性进行研究。口服难溶性固体制剂，尤须关注。根据制剂处方要求，对粒度进行控制； 晶型的主要影响因素包括：纯度、溶剂、温度、搅拌。需找到最佳的工艺结合点，稳定制备所需晶型； 粒径：会影响原料药的均匀度，一般应为分散的粉末。根据制剂处方工艺的需要，有时需要进一步加工成具体粒度。 样品检验和杂质追踪： 样品首次送检 送检人员需提供反应物料平衡方程式，分析人员根据反应物料平衡方程式开发分析方法； 送检人员需提供样品的溶解性、
8、酸碱中的稳定性等基本信息，分析人员需对样品的待测溶液稳定性进行初步研究。 起始原料 外购起始原料，需提供检验报告、制备路线、中间体和粗品，以便于分析人员开发分析方法。 杂质追踪 基本确立申报路线后，工艺人员需按步骤提供反应原料、反应液、粗品、精制品、精制母液供分析，以确定工艺过程的杂质衍化和去除途径，并列表总结。对单杂大于0.5%，并在下步发生转化的杂质，必须解析其结构，推测并验证转化途径。 杂质限度研究 按步骤对杂质限度进行研究，至少提供一批限度以下的样品进行工艺研究，以提供限度制定依据。 样品制备和使用： 精制工艺 终产品不仅有关物质要求合格，同时含量、溶剂残留、晶型、炽灼残渣、干燥失重、
