爱全乐在儿科喘息性疾病应用及病例分享

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1、爱全乐在儿科喘息性疾病应用及病例分享,山西省儿童医院呼吸科 刘丽平 2013-04-13,患儿XXX，女，10月 主诉：咳嗽、喘息10天 现病史：患儿于10天前受凉后出现咳嗽，喘息，以晨起及活动后为著，睡眠时不明显，伴低热，体温达37.8左右，家长就诊于我院门诊，以“肺炎”留诊，输注头孢米诺、美洛西林舒巴坦九天,热退，咳喘无缓解。患病以来，精神、食欲好，大小便正常,病例介绍,患儿系G1P1 ，顺产，出生体重3kg，生后母乳喂养，生长发育按序 既往体健，无反复咳喘病史，否认食物、药物过敏史，无输血史。湿疹史阳性 否认异物吸入史，否认结核接触史 预防接种卡介苗、乙肝疫苗、百白破、脊髓灰质炎、麻疹疫

2、苗 否认家族哮喘及过敏性鼻炎史,病例介绍,病例介绍,查体： T：36.7 HR：110次/分 RR：30次/分 W：10kg，神志清，反应好，全身皮肤未见皮疹，卡巴阳性，浅表淋巴结不大，口周无发绀，呼吸平稳，双肺呼吸音粗，可闻及喘鸣音，呼气相略延长，未闻及湿罗音，心律齐，心音有力，未闻及杂音，腹软，肝脾无肿大，神经系统无异常,病例介绍,辅助检查: 血常规：白细胞6.7*109/L,中性粒细胞56%，淋巴细胞44%，嗜酸性粒细胞0，CRP6mg/L，红细胞及血红蛋白、血小板正常 胸片：双肺纹理粗乱，未见明显渗出影，无结核及异物征象,诊断和治疗？ 是住院还是？,病例介绍,诊断 毛细支气管炎：依据是

3、患儿系10月婴儿，发病于冬春季节，以咳嗽、喘憋起病，伴低热，病程一周热退，仍有咳喘，但患儿精神好，无并发症，胸片未见明显渗出，血常规、CRP正常。,病例介绍,病例介绍,鉴别诊断： 支气管哮喘：患儿曾患湿疹，是患支气管哮喘的危险因素；但其喘息第一次发作，无哮喘家族史，血中EOS不高，否认食物过敏史，目前证据尚不足，可进一步随访以明确 支气管结核：患儿无结核接触史，已接种卡介苗，无发热、盗汗、体重减轻等结核中毒症状，胸部平片正常，可排除 支气管异物：患儿无呛咳史，双肺听诊对称，否认异物吸入，胸片未见肺不张及局限性肺气肿，不支持,病例介绍,治疗经过,病毒诱发喘息性疾病的治疗思考？ 雾化还是静点糖皮质

4、激素抗炎？ 对症处理（支气管扩张剂应用？），还是抗生素 级别不断增高？ 反复住院使院感及抗生素耐药机会增加？ 家属的经济负担？,思 考,雾化吸入儿科专家共识,毛细支气管炎 好发年龄：6月-2岁，高发2-6月 临床表现：咳嗽、喘憋、发绀、肺部广泛哮鸣音 临床处理：支持、改善通气、供氧、抗气道炎症反应、防治并发症 参考资料： 临床儿科杂志第29卷第1期2011年1月,雾化吸入儿科共识,病理改变：气道组织细胞水肿、粘液分泌增加，存在免疫介导 急性重症毛支发作期的治疗：布地奈德 1mg/次，6-8h一次；支气管舒张剂沙丁胺醇或特步他林溶液和爱全乐20min1次，1h3次，以后4、6、8h可重复 全身激

5、素（仅用于喘憋明显、烦躁临时处理） 支持补液 吸氧 防治并发症 临床儿科杂志第29卷第1期2011年1月,雾化吸入儿科共识,急性发作期后的治疗 年龄3岁，有喘息发展成哮喘的高危儿给予二级干预布地奈德混悬液1mg/d，逐渐减量（每1-3月调整一次）据病情及个人3、6、9或12月。如高危儿，无条件用泵的，吸入辅舒酮1吸，日2次，稳定后减量至最小维持量 非高危儿，急性发作期后宜治疗到气道高反应消失（21天） 临床儿科杂志第29卷第1期2011年1月,病毒感染与婴幼儿喘息密切相关,婴幼儿喘息性疾病的发病率逐年上升。婴幼儿的第一次喘息发作，往往以毛细支气管炎起病 病毒感染是诱发婴幼儿喘息的重要因素 50

6、%反复喘息患儿存在呼吸道合胞病毒感染 副流感病毒是仅次于呼吸道合胞病毒引起婴幼儿喘息的病原 32%的急性喘息患儿为人类偏肺病毒感染 鼻病毒可致迷走神经反射导致支气管收缩，80%-85%学龄期儿童的哮喘加重与鼻病毒感染有关,M受体与病毒感染引起的气道高反应性,M2受体 功能障碍,病毒感染,M1、M3受体 数量增加，亲和力上升,气道高反应 持续存在至少3周,病毒感染后喘息使用抗胆碱能药物治疗有效， 并且应从急性期开始较长时间雾化吸入,有研究认为2受体激动剂无益于毛支的恢复，甚至有害，而另一些研究则发现有利于改善临床症状 尽管存在争论，有效性的证据有限，但调查显示绝大多数儿科医生仍推荐使用支气管扩张

7、药 （2受体、受体）,支气管扩张药与毛支,哮喘发病机制,内科学 叶任高 人民卫生出版社 2006年6月第6版,哮喘发病机制（续）,胆碱能神经亢进是喘息患儿 平滑肌收缩，气道痉挛的机制之一,粘液分泌过多,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,抗原,Th2细胞,血管扩张 新血管形成,血浆渗出 水肿形成,中性粒细胞,粘 液 栓,巨噬细胞/ 树突状细胞,平滑肌收缩 肥大 / 增生,胆碱能反射,上皮脱落,上皮纤维化,感觉神经激活,神经激活,Barnes PJ.Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-44.,胆碱能神经亢进引起气道痉挛粘液过度分泌,哮喘急性发作时，胆碱能神经亢进，乙酰胆碱作用于气道

8、平滑肌上的M受体引起支气管痉挛，作用于粘液腺上的M受体引起粘液过度分泌。,神经节,副交感神经,气道平滑肌,粘膜下腺体,Lee AM, et al.Current Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9,爱全乐通过阻断乙酰胆碱和M受体结合，有效控制气道痉挛和粘液过度分泌，使哮喘急性发作得到缓解。,爱全乐阻断乙酰胆碱与M受体的结合 缓解哮喘急性发作,Lee AM, et al.Current Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9,夜间哮喘的诊断,夜间哮喘是指支气管哮喘的夜间发作，症状加重。 若夜间呼气流速峰值下降大于15%，至少

9、每周有1次夜间因哮喘醒来即可诊断为夜间哮喘。,现代中西医结合杂志. 2001;10(4):381,夜间哮喘的危险,约75%的哮喘患者会出现夜间哮喘 哮喘死亡的患者中接近70%发生在夜间睡眠时 夜间哮喘不仅常见,而且具有潜在的危险性,现代中西医结合杂志. 2001;10(4):381,睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因,Morrison等研究认为胆碱能神经张力的亢进是引起夜间哮喘的主要因素。,Br Med J (Clin Res Ed). 1988 May 21; 296(6634): 14271429.,爱全乐通过阻断乙酰甲胆碱的释放 从而可缓解夜间哮喘发作,多项研究证实：爱全乐有效治疗婴幼儿喘

10、息,Everard ML,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD001279.,爱全乐有效治疗婴幼儿喘息,Cochrane荟萃分析结果显示， 共有6 项研究的321例患儿纳入研究 与单用2受体激动剂相比，异丙托溴铵与2受体激动剂联合治疗有效减少额外治疗的需求 与安慰剂相比，异丙托溴铵与2受体激动剂联合治疗显著改善24小时临床评分 与安慰剂相比，家长更喜欢使用雾化吸入异丙托溴铵缓解患儿症状,Everard ML,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD001279

11、.,爱全乐显著减少哮喘急性发作患儿 沙丁胺醇的使用次数,Zorc et al. Pediatrics. 1999, 103:748-752,急诊治疗期间沙丁胺醇 使用次数,对照组,异丙托溴铵组,P12个月的急性哮喘患儿入组的随机、双盲、对照研究,爱全乐雾化吸入液 快速缓解哮喘急性发作患儿症状,Schuh S, et al. J Pediatr. 1995;126(4):639-45.,对照组（n=41)：沙丁胺醇0.15mg/kg体重，每20分钟1剂，共3剂 异丙托溴铵组（n=39)：在对照组基础上增加一剂异丙托溴铵0.25mg,症状改善值,2.0 1.5 1.0 0.5 0,辅助呼吸肌评分改

12、善,哮鸣指数改善,呼吸困难改善,P=0.014,P=0.011,P=0.018,一项120例517岁急性哮喘患儿参与的随机、双盲、安慰剂对照研究,住院风险降低百分比(%),单剂量IB治疗,多剂量IB治疗 中度哮喘患者,总体,爱全乐雾化吸入液 显著降低哮喘急性发作患儿住院率,Rodrigo 60:740-6.,多剂量IB治疗 重度哮喘患者,0%,10%,20%,30%,40%,50%,一项荟萃分析，其中包括1786例儿童和青少年在内的10项研究，对因哮喘急性发作住院治疗的情况进行了统计,27%,31%,27%,9%,P=0.64,P=0.02,P=0.0003,P0.0001,对照组(n=41)

13、：沙丁胺醇0.15mg/kg体重，每20分钟1剂，共3剂 异丙托溴铵单次组(n=39)：对照组基础上增加1剂异丙托溴铵0.25mg 异丙托溴铵3次组(n=40)：对照组基础上增加3剂异丙托溴铵0.25mg，每20分钟1剂,FEV1%预计值与基线相比的改变,20,60,80,120,40,0,15,10,20,25,30,时间(分钟),3组间相比，P均0.0001,Schuh et al. J Pediatr. 1995;126(4):639-45.,爱全乐雾化吸入液 快速改善哮喘患者肺功能,一项120例5-17岁急性哮喘患儿参与的随机、双盲、安慰剂对照研究,- CH - C - O,CH2,C

14、H,O,=,- H,CH3 - N + - CH,CH3,CH3,Br -,异丙托溴铵：非脂溶性,- CH - C - O,CH2,CH,O,=,- H,N - CH3,阿托品：脂溶性,爱全乐安全性高,爱全乐是季铵结构，为非脂溶性，难以从粘膜吸收，不通过血脑屏障爱全乐被吸入后的作用是局部的，极少全身副作用,爱全乐不影响心率,心率(跳/分),总剂量,安慰剂组 爱全乐组,Bleichert A. Postgrad Med J 1975,51(Suppl 7):92-93.,一项随机双盲、安慰剂对照研究。12名健康志愿者每30分钟分别接受0.2mg异丙托溴铵或安慰剂，累计6次，共1.2mg。主要终点

15、是唾液分泌和心率改变。,爱全乐对气道粘液纤毛清除功能无影响,Taylor RG, et al. Thorax 1986;41(4):295-300.,安慰剂组 异丙托溴铵组,0 1 2 3 4 5 6,100 80 60 40 20 0,放射性气溶胶滞留率（）,时间（小时）,GINA 2009指出： 爱全乐对粘液的分泌没有不良影响,临床研究已经证实1-8： 异丙托溴铵对气道粘膜分泌、粘液性状无影响 异丙托溴铵对纤毛的粘液清除功能无影响 联合沙丁胺醇疗效更佳,1.Thorax. 1986;41(4): 295300. 2.Eur J Respir Dis Suppl. 1983;128(Pt 2

16、):554557。 3.Eur J Respir Dis. 1980;61(5):245253. 4.Thorax. 1979;34:501-507. 5.Br J Dis Chest. 1977;71(3):173178. 6.Postgraduate Medical Journal. 1975;51(suppl 7):108. 7.Postgraduate Medical Journal. 1975;51(suppl 7):110. 8.GINA 2009,中国儿童哮喘防治指南,抗胆碱药物是儿童危重哮喘联合治疗的组成部分，其临床安全性和有效性已确立 推荐剂量：爱全乐每次250500 ug，

17、加入受体激动剂溶液作雾化吸入，第1小时可每20分钟1次，以后根据病情每1-4小时重复吸入治疗,中华儿科杂志. 2008;46(10):745-753.,PRACTALL共识推荐,异丙托溴铵与受体激动剂联合雾化吸入治疗儿童哮喘急性发作时，异丙托溴铵的剂量为250ug，每20-30分钟1次,Allergy, 2008;63:5-34,爱全乐更适用于婴幼儿喘息,研究发现健康儿童气道反应性高于成人，年龄相关的气道反应性差异可能是婴幼儿易发生气道阻塞的原因 与受体通路相比，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导1 幼年个体气道平滑肌M受体高表达，使其对胆碱能刺激的反应更敏感2 婴幼儿受体发育不成熟

18、且稀少，反复使用受体激动剂后气道内受体数量和敏感性均下降，产生耐受性3,1.Life Sciences 2007;81:204-9 2.Med J Aust 2002;177:S64-6. 3.Med J Qilu 2008;23:542-3.,爱全乐有效缓解支气管痉挛,爱全乐雾化液在治疗婴幼儿 病毒感染诱发的喘息 肺支气管发育不良 显示较好疗效 哮喘,爱全乐雾化吸入液规格和用法用量,12岁以下儿童推荐剂量 612岁儿童：每次1个单剂量小瓶;病情稳定前可重复给药 6岁以下儿童：应在医疗监护下给予每次半个单剂量小瓶，病情稳定前可重复给药,规格： 2毫升:250微克 2毫升:500微克,儿童用药规格,小 结,爱全乐是独特的抗胆碱能制剂，能有效缓解支气管痉挛,是除2外唯一被证实可缓解喘息发作的吸入药物，与2联用效果更佳。 爱全乐快速缓解喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，改善喘息患儿的肺功能，降低喘息患者住院率 爱全乐不仅拮抗迷走N兴奋所致的高气道张力，而且具有潜在的抗炎作用 爱全乐尤其适用于夜间哮喘及多痰患儿 爱全乐不影响心率，安全性高,