药物设计学第六讲QSAR与药效团

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1、 1 1思考题思考题 简述三维定量构效关系方法CoMFA和CoMSIA之间的相同点和不同点。 什么是药效团？如何运用药效团模型进行药物设计。 2 2 3 Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系（2D-QSAR）。 （1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的理化参数去描述； （2）对于药物受体相互作用信息缺少相应参数描述； （3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以将描述符的意义和结构修饰相联系。 1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为

2、3D-QSAR。 4 43D-QSAR 3D-QSAR是以配体和靶点的三维结构特征为基础，根据分子的内能变化和分子间相互作用的能量变化，将已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此关系预测新化合物的活性，进行结构的优化和改造。 进行3D-QSAR分析必须先推断出配体的药效构象和药效基团，因此3D-QSAR与药效团模型是密不可分的。 5 53D-QSAR 3D-QSAR实际上是QSAR与计算化学和分子图形学相结合的研究方法，是研究药物与受体间的相互作用、推测模拟受体图像、建立药物结构活性关系，并进行药物设计的有力工具。分子形状分析 （Molecular Shape Ana

3、lysis, MSA）计算机结构自动评价方法（Computer Automated Structure Evaluation，CASE）假想受点点阵（Hypothetical Active Site Lattice，HASL）距离几何法（Distance Geometry Methods, DGM）比较分子场分析方法（Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA )比较分子相似性因子分析(Comparative Molecular Similarity Indices Analysis, CoMSIA) 6分子形状分析分子形状分析 （Molecular

4、 Shape Analysis, MSA）分子形状分析法是Hopginger教授1980年提出的，属于分子构象分析与Hansch方法结合的产物。 该方法认为柔性分子可以有很多构象，而受体所能接受的构象是有限的。因此分子的活性与该分子形状对空腔的适应能力有关。 MSA使用可以表达分子形状的参数作为自变量，经统计分析求出QSAR方程。 7分子形状分析分子形状分析 基本步骤基本步骤 但是，MSA给出的分子形状参数很简单，常常不能区分药物分子在形状上的差别，且有些引入的参数物理意义不明确，属于初级的3D-QSAR，因此MSA的使用受到很大的限制。 8计算机结构自动评价方法（Computer Autom

5、ated Structure Evaluation，CASE）是kolpman教授提出的。该方法以程序自动地把分子分为若干个碎片，从有生物活性化合物中得到的碎片作为有活性的，无生物活性化合物得到的碎片则为无活性的，形成一个分子碎片的数据库。然后用回归法对碎片和生物活性进行相关性分析，建立定量关系式，并以此对新化合物进行定量预测。 9假想受点点阵（Hypothetical Active Site Lattice，HASL）该方法先计算出相似或不同类型配体构象的优势构象，将最低能量的配体分子结构置于一个规则正交的三维网格，由用户指定一个理化性质，比如疏水性或电荷密度等，加于三维网格中作为第四维，计

6、算网格中点阵的所有能量值，然后与每个分子的生物活性相关联，得到假象的受体点阵模型。对某一分子而言，其对应分子点阵与复合点阵所共享点的局部活性的加和，即为该分子的预测活性。 10距离几何法（距离几何法（Distance Geometry Methods, DGM） 距离几何法认为，药物与靶点相互作用是通过药物的活性基团和受体结合部位相应的结合点直接作用实现的。 药物的活性高低可以通过其活性基团和受体结合点的结合能来衡量。 基本步骤： （1）定义分子中可能的作用位点； （2）计算分子的距离矩阵，用原子的距离矩阵得到分子作用位点的距离矩阵； （3）定义靶点结合位点的分布，其相对位置 也用距离矩阵来表

7、示； （4）确定靶点结合位点的分布，通过靶点和药物的距离矩阵来确定最佳的结合模式及靶点结合位点的空间分布。位点定义主观性大计算繁琐 1111 1988年Cramer等提出的比较分子场分析方法（Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA），是QSAR研究领域中的一个重大贡献。该方法分析药物分子周围的作用势场分布，把势场与药物分子的生物活性定量的联系起来，用以推测靶点的某些性质，并可依此建立其作用模型来设计新的化合物，定量的预测其活性强度。比较分子场分析方法比较分子场分析方法（Comparative Molecular Field Analysis，CoM

8、FA） 1212基本假设： （1）在分子水平上，影响生物活性的相互作用通常是非共价力，而药物的生物活性可通过分子周围的力场来反应。这种分子力场（立体场和静电场）体现在三维分子力场（立体场和静电场）体现在三维空间空间。 （2）一系列类似化合物以同一机制作用于同一受体,受体活性部位的分子场分布是确定的。 1313 按照该方法的原理，如果一组结构类似的化合物一组结构类似的化合物以同样的方式作用与同一个受体化合物，那么它们与受体分子之间的各种作用场应该有一定的相似性，而其活性取决于每个化合物周围分子场的差别。 分子药理学研究表明，引起生物学效应的药物分子与受体的相互作用大多是一种可逆性的非键合作用，如

9、范德华力范德华力、静电相互作用静电相互作用、疏水作用疏水作用和氢键氢键等，并称这些相互作用为场场，将这些非键合作用用分子的场来描述。 因此，在不了解受体三维结构的情况下，研究这些药物分子周围的作用势场的分布情况，作为化合物的结构特征变量，用数学方法建立他们与化合物的生物活性之间关系的模型，用以推测受体的某些性质，并可依据所建立的作用模型来设计新的化合物。定量的预测其活性强度。CoMFA原理原理 1414Steric field Grid maps for CoMFA and field calculation method 1515CoMFA操作基本过程操作基本过程1 1、构建分子，进行结构优

10、化确定活性构象、构建分子，进行结构优化确定活性构象( (药效构象药效构象) )。2 2、计算分子中的原子的电荷、计算分子中的原子的电荷。获取原子净电荷以便能计算分子的静电力场 在有受体的晶体结构和受体与小分子的作用位点清楚的情况下，采用分子对接的方法确定分子的活性构象是目前比较普遍的活性构象获得方法。 16163、选择合适的叠加规则叠加分子，这是选择合适的叠加规则叠加分子，这是CoMFA的关键步骤的关键步骤 叠合一般分为骨架叠合骨架叠合和场叠合场叠合。对于结构差异大的化合物，叠加规则的选取对于研究的结果有很大的影响。 骨架叠合有以下几种规则可供选择： 1）在了解作用机理的前提下，可以用已知的活

11、性构象作为模板，构建其余分子的结构，并进行局部优化后与已知的活性构象叠合。2）在活性构象未知的情况下，用活性最高的分子低能构象作为模板，构建并局部优化其他分子的结构，与模板分子进行叠合。3）或者在活性构象未知的情况下，可以用活性类似法（Active Analogue Approach，AAA）对分子进行系统构象搜索，找出其共同的构象，从而确立活性构象进行叠合。 17活性类似法（活性类似法（Active Analogue Approach，AAA） 活性类似法（AAA）又称为共同模板假设（Common template hypothesis）或共同构象假设（Common conformation