生物药物分析与检测 抗生素药物分析

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1、第十章第十章 抗生素类药物的分析抗生素类药物的分析 （一）定义（一）定义 抗生素（抗生素（antibiotics）是指在低微浓度下即可对某些生）是指在低微浓度下即可对某些生物的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称。是由细物的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称。是由细菌、真菌或其它微生物在生活过程中所产生的对各种病原菌、真菌或其它微生物在生活过程中所产生的对各种病原微生物有强大的抑制或杀灭作用的一类重要药物。微生物有强大的抑制或杀灭作用的一类重要药物。 第一节第一节 概概 述述 一、抗生素药物的特点一、抗生素药物的特点 （二）抗生素质量的复杂性（二）抗生素质量的复杂性 1、化学纯度较低。同

2、系物多；异构体多；降解物多。、化学纯度较低。同系物多；异构体多；降解物多。 2、活性成分易发生变异。生产工艺复杂，发酵过程不易、活性成分易发生变异。生产工艺复杂，发酵过程不易控制，易受污染。控制，易受污染。 3、产品稳定性差。分子结构大多不稳定，降解后疗效下、产品稳定性差。分子结构大多不稳定，降解后疗效下降、失效或增加毒副作用。降、失效或增加毒副作用。 第一节第一节 概概 述述 一、抗生素药物的特点一、抗生素药物的特点 （一）鉴别试验（一）鉴别试验 1官能团的显色反应官能团的显色反应 如如内酰胺类的羟肟酸铁反应、内酰胺类的羟肟酸铁反应、氨基糖苷类的麦芽酚反应等。氨基糖苷类的麦芽酚反应等。 2光

3、谱法光谱法 包括紫外吸收光谱和红外吸收光谱。包括紫外吸收光谱和红外吸收光谱。 3色谱法色谱法 包括高效液相色谱和薄层色谱。包括高效液相色谱和薄层色谱。 4生物学法生物学法 检查抗生素的抗菌能力。检查抗生素的抗菌能力。 第一节第一节 概概 述述 二、抗生素药物的质量分析二、抗生素药物的质量分析 （二）检查（二）检查 1影响产品稳定性的指标影响产品稳定性的指标 包括晶型、水分、包括晶型、水分、pH等。等。 2控制有机和无机杂质的指标控制有机和无机杂质的指标 包括澄清度与颜色、有包括澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂、炽灼残渣、重金属等。关物质、残留溶剂、炽灼残渣、重金属等。 3与临床安全性密切相关的

4、指标与临床安全性密切相关的指标 包括异常毒性、热原、包括异常毒性、热原、细菌或内毒素、降压物质、无菌等。细菌或内毒素、降压物质、无菌等。 4其他指标其他指标 对多组分抗生素进行组分分析等。对多组分抗生素进行组分分析等。 第一节第一节 概概 述述 二、抗生素药物的质量分析二、抗生素药物的质量分析 （三）含量测定或效价测定（三）含量测定或效价测定 1微生物检定法：以抗生素对微生物的杀伤或抑制程微生物检定法：以抗生素对微生物的杀伤或抑制程度为指标来衡量抗生素效价的一种方法。具有测定结果与度为指标来衡量抗生素效价的一种方法。具有测定结果与临床效果一致、灵敏度高、干扰物质少等特点。但也存在临床效果一致、

5、灵敏度高、干扰物质少等特点。但也存在操作繁琐、培养时间长、测定误差大等缺点。操作繁琐、培养时间长、测定误差大等缺点。 2理化方法：根据抗生素的分子结构特点，利用其特有理化方法：根据抗生素的分子结构特点，利用其特有的化学或物理化学及反应而进行的。理化方法优点是准确的化学或物理化学及反应而进行的。理化方法优点是准确度高、操作简便、快速，但其含量不一定代表生物效价，度高、操作简便、快速，但其含量不一定代表生物效价，测定方法易受杂质干扰等问题。测定方法易受杂质干扰等问题。第一节第一节 概概 述述 二、抗生素药物的质量分析二、抗生素药物的质量分析 1-内酰胺类：主要包括青霉素类和头孢菌素类等。内酰胺类：

6、主要包括青霉素类和头孢菌素类等。 2氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素等。布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素等。 3四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素等。四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素等。 4氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 5大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。 6其它：如作用于其它：如作用于G+细菌的其它抗生素

7、：如林可霉素、细菌的其它抗生素：如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等；氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等； 第一节第一节 概概 述述 三、抗生素的分类三、抗生素的分类 （一）化学结构（一）化学结构 青霉素类的分子结构是由母核青霉素类的分子结构是由母核6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链和侧链RCO-两部分结合而成。孢菌素类的分子结构是由母两部分结合而成。孢菌素类的分子结构是由母核核6-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA）和侧链）和侧链RCO-两部分结合而成。两部分结合而成。 第二节第二节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 一、化学结构与性质一、化学结构与性质 （二）性质（二）

8、性质 1酸性酸性 青霉素类和头孢菌素类结构中有游离的羧基，具有较青霉素类和头孢菌素类结构中有游离的羧基，具有较强的酸性，强的酸性，pKa值在值在2.52.8之间，能与无机碱或某些有机之间，能与无机碱或某些有机碱成盐，如青霉素碱成盐，如青霉素G钠、青霉素钠、青霉素G钾等。钾等。 2旋光性旋光性 青霉素类（青霉素类（3个手性碳原子）和头孢菌素类结构中都有个手性碳原子）和头孢菌素类结构中都有手性碳原子（手性碳原子（2个），都具有旋光性。个），都具有旋光性。 第二节第二节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 一、化学结构与性质一、化学结构与性质 （二）性质（二）性质 3紫外吸收紫外吸收 青霉素类母核没有共

9、轭系统，没有紫外吸收，但青霉青霉素类母核没有共轭系统，没有紫外吸收，但青霉素类药物在弱酸性下水解，可以产生具有共轭双键的青霉素类药物在弱酸性下水解，可以产生具有共轭双键的青霉烯酸，在紫外光区有吸收。侧链中有苯环等取代基的药物，烯酸，在紫外光区有吸收。侧链中有苯环等取代基的药物，在紫外光区也有吸收。像苄青霉素。头孢菌素类分子中有在紫外光区也有吸收。像苄青霉素。头孢菌素类分子中有共轭体系（共轭体系（OCNCC）在波长）在波长260nm处有最大吸收。处有最大吸收。 第二节第二节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 一、化学结构与性质一、化学结构与性质 （二）性质（二）性质 4. -内酰胺环的不稳定性内酰

10、胺环的不稳定性 干燥、纯净青霉素类抗生素稳定，其水溶液很不稳定干燥、纯净青霉素类抗生素稳定，其水溶液很不稳定不稳定的部分是不稳定的部分是 -内酰胺环。内酰胺环。 -内酰胺环在酸、碱、青霉内酰胺环在酸、碱、青霉素酶、某些金属离子的作用下，可使素酶、某些金属离子的作用下，可使 -内酰胺环开环或发内酰胺环开环或发生分子重排，而失去抗菌作用，形成一系列降解产物。生分子重排，而失去抗菌作用，形成一系列降解产物。 第二节第二节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 一、化学结构与性质一、化学结构与性质 （一）呈色反应（一）呈色反应 1羟肟酸铁反应羟肟酸铁反应 青霉素和头孢菌素在碱性条件下与盐酸羟胺作用，青霉素和

11、头孢菌素在碱性条件下与盐酸羟胺作用， -内内酰胺环破裂生成羟肟酸，在稀酸中与高铁离子显色。酰胺环破裂生成羟肟酸，在稀酸中与高铁离子显色。 2类似肽键的反应类似肽键的反应 青霉素和头孢菌素均具有青霉素和头孢菌素均具有-CONH-结构，一些取代基有结构，一些取代基有-氨基结构，可显茚三酮反应和双缩脲反应。氨基结构，可显茚三酮反应和双缩脲反应。 第二节第二节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 二、鉴别试验二、鉴别试验 （一）呈色反应（一）呈色反应 3其它呈色反应其它呈色反应 （1）与重氮苯磺酸反应）与重氮苯磺酸反应 头孢哌酮结构中含有酚羟基，可与重氮苯磺酸发生偶头孢哌酮结构中含有酚羟基，可与重氮苯磺酸