小儿激素抵抗型肾病综合征诊断治疗中的一些问题

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1、小儿激素抵抗型肾病综合征诊断治疗中的一些问题北京大学第一医院儿科北京大学第一医院儿科 杨霁云杨霁云n皮质激素用于小儿原发皮质激素用于小儿原发NS已约半世纪，多数敏感已约半世纪，多数敏感n激素抵抗（激素抵抗（SR)提上日程：提上日程： 治疗中之难点治疗中之难点 改善预后的关键：改善预后的关键： 缓慢进展至慢性肾功不全（敏感者缓慢进展至慢性肾功不全（敏感者3%，而，而 SR 10年时可达年时可达50%） 84例：例：5年时肾存活年时肾存活76% 10年时年时60% 11.5年时年时50%替代治疗（替代治疗（Niaudet)SR的定义的定义n足量激素一定疗程足量激素一定疗程NS未缓解（一般未缓解（一

2、般48周）周）nISKDC : 60mg/m2/d分次分次4周周 40mg/m2/间断用药间断用药4周周nClark、Barratt : 60mg/m2/d4周周nNiaudet : 每日用药每日用药46周周 甲强冲击三次甲强冲击三次n我国我国 ：1.52.0mg/kg/d 8周周 SR之重要性之重要性nNS持续，病生理改变持久，肾外合并症多持续，病生理改变持久，肾外合并症多n药物应用久，毒副作用增加治疗之困难药物应用久，毒副作用增加治疗之困难n持久蛋白尿致肾小管间质损伤，慢性持续肾脏病变进展持久蛋白尿致肾小管间质损伤，慢性持续肾脏病变进展（独立致病因子）：（独立致病因子）： 肾小管上皮细胞重

3、吸收过多，溶酶体破裂，释出溶酶体酶肾小管上皮细胞重吸收过多，溶酶体破裂，释出溶酶体酶 重吸收与蛋白结合的非蛋白致病因子：铁（产生游离羟重吸收与蛋白结合的非蛋白致病因子：铁（产生游离羟基）、脂（产生化学趋化物质）基）、脂（产生化学趋化物质） 重吸收致炎症或致纤维化因子：补体，重吸收致炎症或致纤维化因子：补体，IGF-1 活化上皮细胞产生细胞因子、生长因子、化学趋化因子活化上皮细胞产生细胞因子、生长因子、化学趋化因子 局部蛋白代谢增高，产氨多局部蛋白代谢增高，产氨多 与与TH蛋白形成管型阻塞小管蛋白形成管型阻塞小管TUBULAR LUMENINTERSTITIUMInterstitialFibro

4、sisGlomerularDamagePLASMAPROTEINSAlbuminTransferrinLipoproteinsComplementTUBULAREPITHELIUMMACROPHAGESFIBROBLASTSCHEMOTTRACTANTSCYTOKINESEXTRACELLULARMATRIXPROTEINSCellActivationLysosomalRupture cytotoxicity蛋白尿引起的肾小管间质损伤引致引致SR的几种情况的几种情况n原发原发NS的病理基础的病理基础 病理病理 病人数病人数 激素效应激素效应(%) MCNS 363 93.1 FGO 8 75.

5、0 FSGS 37 29.7 DMH 9 55.6 增生硬化增生硬化 12 25.0 MPGN 29 6.9 MN 6 0 其它其它 7 43.0 合计合计 471 78.1引致引致SR的几种情况的几种情况n激素治疗不规范激素治疗不规范n合并感染、高凝、肾静脉血栓合并感染、高凝、肾静脉血栓n伴肾小管间质损伤（包括药物损伤）伴肾小管间质损伤（包括药物损伤）n伴同用药影响激素药代动力学：苯妥英钠、利福平伴同用药影响激素药代动力学：苯妥英钠、利福平n病理类型转变病理类型转变n家族、遗传性肾脏病，如：家族、遗传性肾脏病，如： 芬兰型先天芬兰型先天NS NPHS1 (19) nephrin 弥漫系膜硬化

6、弥漫系膜硬化 WT1 (11) WilmsTumor Suppressor1 家族性家族性FSGS ACTN4 a-actinin4 家族性家族性NS NPHS2 (1) podocinSR治疗原则治疗原则n去除病因去除病因n肾活检明确病理改变肾活检明确病理改变n激素逐步改为隔日顿服激素逐步改为隔日顿服n加用或换用免疫抑制剂加用或换用免疫抑制剂n对可致缓慢进展的因素进行处理对可致缓慢进展的因素进行处理 （如蛋白尿、高血压、高血脂等）（如蛋白尿、高血压、高血脂等）甲基泼尼松龙冲击（甲基泼尼松龙冲击（PMT)除原适应症外在除原适应症外在SR中用于：中用于：n口服泼尼松口服泼尼松46周后周后PMT,

7、以尽快以尽快NS缓解缓解n作为某些病理类型（作为某些病理类型（FSGS)的序贯治疗的一部分，的序贯治疗的一部分，如：如：Week PMT Prednisone12 30mg/kg 3/wk -310 30mg/kg 1/wk 2mg/kg QOD1118 30mg/kg per 2 wk taper1950 30mg/kg per 4 wk slow taper5182 30mg/kg per 8 wk slow taperPMT同时加用免疫抑制剂之指征同时加用免疫抑制剂之指征 （环磷酰胺（环磷酰胺2.02.5mg/kg或苯丁酸氮芥或苯丁酸氮芥0.180.22mg/kg)n经经PMT 2周周6

8、次尿蛋白无显著改变次尿蛋白无显著改变n经经PMT虽完全或部分效应，但又反复虽完全或部分效应，但又反复n尿蛋白尿蛋白/尿肌酐（尿肌酐（mg/mg) 10周时周时 2 结果：结果：32例随访例随访6年：年： 66%缓解缓解 5% ESRD(对照对照40%） （Pediatr Nephrology 4th 1999)PMT副作用，同一般口服激素者，副作用，同一般口服激素者，此外：此外：n恶心、呕吐、情绪变化恶心、呕吐、情绪变化n血压升高（血压升高（10%20%），心律紊乱），心律紊乱n感染感染n暂时性高凝暂时性高凝n白内障白内障环磷酰胺环磷酰胺n效果报告不一效果报告不一nTarshish: 60例例