原料药的清洁验证

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1、FDA的清洁工艺验证指南欧盟的附录15中国的验证与确认PDA的清洁验证指南（TR29，TR70）APIC的清洁验证指南（2014）清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶段。2022-5-302022-5-306工艺设计阶段a.确定清洁方法b.开发清洁验证的分析方法c.开发清洁验证的取样方法清洁验证实施实施清洁验证，确认清洁程序能够满足要求持续工艺验证阶段a.清洁程序的监控和趋势分析b.再验证和后续确认清洁验证的设计阶段，是清洁验证的基础。你不可能通过验证，让一个不合理的程序合理化，你只可能通过验证，去证明一个程序是合理的。清

2、洁验证失败，往往并不是清洁验证执行的失败，而是来源于清洁程序设计的不合理，分析方法的错误或者取样方法的错误。2022-5-30在清洁验证的设计阶段，需要完成三件工作：l清洁程序的开发l清洁验证分析方法的确认l清洁验证取样方法的确认2022-5-30清洁程序的开发，通常也是在研发阶段，和产品工艺的开发共同完成的，它通常至少会分为两个阶段：2022-5-30第一阶段：实验室开发阶段在实验室开发阶段，通常是由研发人员，基于产品的性质，来确定初步的产品清洁方法，基本原则是优先考虑不使用清洁剂进行清洗优先考虑使用工艺步骤中的溶剂做为清洁剂优先考虑能被后续工艺清除的清洁剂进行清洗优先考虑除去方法简单的清洁

3、剂进行清洗2022-5-30第一阶段：实验室开发阶段在这个阶段，还需要确认的是清洁对象是什么？（对于多组分成分的原料药）2022-5-30清洁对象的确定原则：残留的多种化合物，哪种最难去除是否有潜在的高污染物（毒性，致敏性等），如氰化物所选择的残留物是否可以被检测到？2022-5-30第二阶段：清洁程序的确定阶段有时，也称为清洁确认。在该阶段，确认清洁程序的各个主要参数。例如：清洗时的压力，使用清洁剂的量，清洁时间等。如果一个步骤，不能达到清洁效果，可以考虑多个步骤的组合来达到清洁效果。问题:1.人工清洁程序如何开发？开发时需要做哪些工作？2022-5-30第二阶段：清洁程序的确定阶段通常会在

4、研发的中试批或者工艺确认批进行。清洁确认时可以将设备反复清洁至清洁。2022-5-30清洁规程的要求2022-5-30手工清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程2022-5-30参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。2022-5-30清洁规程的要点1、拆卸方法2、预洗/检查要求3、 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4 、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间） 2022-5-30清洁规程的要点 5、装配：按说明

5、书、示意图要求装配6、干燥：明确方式和参数7、检查：符合设定标准，包括目检8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。2022-5-30清洁验证的分析方法的要求：清洁验证的分析方法可以检测出主残留物清洁验证的分析方法具有专属性问题：1.清洁验证的分析方法需要验证么？2.清洁验证的分析方法如果用药典方法，还需要进行分析方法验证么？2022-5-30清洁验证的常用的分析方法HPLCGCUVTOC仅仅是定性检测的方法，已经越来越不被一些检查员所接受。所以，在开发清洁验证的分析方法时，应尽量选择定量的方法来判定。注意法规的变化：目视检查是一个很重要的标准

6、，但通常不能注意法规的变化：目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用作为单一可接受标准使用问题：清洁验证中，选择目测方法进行，目测需要验证么？2022-5-30清洁验证取样方法的开发解决两个问题：1. 怎么取样？2. 取哪里？2022-5-30这个阶段，通常也是在中试或者工艺确认批时进行2022-5-30清洁验证的取样方法：棉签擦拭淋洗水2022-5-30采用棉签擦拭法是最常用的办法，棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。使用棉签擦拭法取样时需要考虑到：取样棉签对于检验结果的影响，尽量选用专用棉

7、签取样物品表面材质对于检验结果的影响，应考察不同取样表面样品放置时间，对于取样结果的影响，应考虑holding time测试时，取样回收率的影响2022-5-302022-5-30对不容易接近或不能日常拆卸的系统可以采用使用淋洗水的方式来进行取样，使用淋洗水取样时，需要注意的是，不能用淋洗水的水质符合标准，而判定清洁验证合格，而应该用淋洗水中的残留物的含量来判定。检查婴儿，而不是检测洗澡水。问题：回收率可以取平均值么？2022-5-30在进行清洁确认时，就需要对清洁的最差点进行研究，初步确定最难清洁点。最差点：理论上最难清洁位置，如：CIP时的人孔，搅拌桨的底部；淋洗线路相对最下游的一个淋洗线

8、路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。或几个排水口为取样口。实际研究中的位置，如：核黄素测试，清洁确认中，测试的残留最多的位置。2022-5-30确认和验证附录对清洁验证的要求第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认