egfrtki治疗nsclc脑转移研究进展 课件
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1、EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移研究进展目录l NSCLC脑转移的概况l 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移2目录l NSCLC脑转移的概况l 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移3NSCLC脑转移的发病率l 颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍，其中肺癌脑转移占40-50%l NSCLC患者约30-50%会出现脑转移，年轻、腺癌均是高危因素l 近年来肺癌脑转移发生率提高-患者生存期延长、药物CN
2、S穿透性有限l NSCLC脑转移患者mOS 7月左右，1年生存率约20% Sperduto PW, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 1;30中位OS (月)不治疗3WBRT (标准治疗)3-6化疗3-6WBRT+化疗7.6-8NSCLC脑转移的治疗l 决策因素：病理类型，全身疾病状况，生存预期，神经状态，病灶位置、数量、大小l 治疗方式：手术，WBRT，SRS，化疗，靶向治疗l 支持治疗：脱水、抗惊厥，皮质激素l 治疗目的：不需清除病灶，尽量改善症状、控制病灶、维持功能l 评价标准：神经系统症状改善，PS评分，皮质激素需要量，影像学表现， 生存时间（需区别死亡原因为
3、颅内或颅外进展；多数患者死于全身疾病进展而非直接由于脑转移）非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究设计l 回顾性分析2007-2014年在India UNMC和TMH中心进行EGFR突变检测的非小细胞肺癌患者。l 组织诊断-通过原发灶或转移灶的活检标本、胸水细胞学、支气管镜刷片l 分层-年龄、性别、种族、吸烟状态、饮酒史、组织病理类型l 肿瘤分期-AJCC第7版l EGFR突变分析 UNMC-ARMS方法和EGFR RGQ PCR Kit技术（Qiagen ）； 检测受限-2.5-10%由特定突变决定（点突变或缺失/插入） TMH-实时荧光定量法，灵敏度1%Bhatt VR et al
4、.2015 WCLC 非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结果l 样本量-1522例l 组织类型-腺癌87%l 不同中心患者特征差异 UNMCTMCp平均年龄64570.0001女性比例48%34%0.0007白种人比例93%00.0001吸烟比例78%38%0.0001酒精摄入30%15%0.0001无转移灶36%8%0.0001EGFR突变13%31%0.0001Bhatt VR et al.2015 WCLC 因素变量EGFR突变发生率性别男性39%女性25%种族亚裔31%白种人13%吸烟状态非吸烟40%吸烟15%病理类型腺癌33%非腺癌10%酒精摄入有16%无32%转移情况脑
5、转移39%颅外转移30%无转移15%Bhatt VR et al.2015 WCLC 研究结果EGFR突变状态研究结果-EGFR突变影响因素因素因素变量变量OR95%CIP值值性别女性vs.男性1.130.87, 1.480.37种族亚裔vs.其他2.141.16, 3.950.015吸烟状态非吸烟vs.吸烟2.752.04, 3.720.0001饮酒史有vs.无1.611.07, 2.410.022分期IV期vs.I/II期1.760.33, 9.350.14III期vs.I/II期0.510.14, 1.90病理类型腺癌vs.其他3.071.87, 5.030.0001转移情况脑转移vs.
6、 颅外转移1.851.34, 2.540.0008无转移vs. 颅外转移1.640.46, 5.83Bhatt VR et al.2015 WCLC l 脑转移患者EGFR突变率高l 非小细胞肺癌脑转移患者，建议均进行EGFR突变检测。Bhatt VR et al.2015 WCLC 非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结论目录l NSCLC脑转移的概况l 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移11血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）l 血脑屏障的组成 第一层：脑毛
7、细血管的内皮细胞，互相衔接紧密 第二层：脑毛细血管内皮细胞外的基底膜，为连续的 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63Svokos KA et al. Int J Mol Sci.2014 May 28基底膜基底膜星形胶质细胞星形胶质细胞周细胞周细胞内皮细胞内皮细胞l 脑组织被脑膜包绕，多数血管周都有BBB形成，限制了物质通过（小分子、离子可小部分通过，大分子、蛋白等几乎无法通过），减少脑对循环抗原的暴露l 药物透过血脑屏障的决定因素：脂溶性、亲水性、与血浆蛋白结
8、合程度、载体转运系统l CNS疾病可引起血脑屏障结构和功能改变，电离辐射、超声波等也可使通透性增加化疗对脑转移灶的疗效有限l 很多患者在脑转移发生前已接受多种化疗药；转移到脑的肿瘤细胞亚群对化疗药敏感性差；血脑屏障限制水溶性药物以及大分子的通过l 颅内ORR与颅外ORR相关，但稍低，化疗用药时，肿瘤对化疗药敏感性较单纯理论药物BBB透过率更关键Zimmermann S, et al. Cancer Treat Rev.2014 Jul作者作者病例数病例数化疗方案化疗方案脑病灶脑病灶RR（%） MST（月）（月）Cortes et al.26顺铂/紫杉醇/长春瑞滨/吉西他滨385Fujita e
9、t al.30顺铂/异环磷酰胺/伊立替康5012.7Cotto et al.31顺铂/福莫司汀234Minotti et al.23顺铂/替你泊苷355Bernardo et al.22卡铂/长春瑞滨/吉西他滨457Franciosi et al.43顺铂/依托泊苷378Robinet et al.76顺铂/长春瑞滨27NABarlesi et al.43顺铂/培美曲塞41.97.4Bailon et al.26卡铂/培美曲塞309.1l 一线化疗治疗NSCLC脑转移汇总绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度能达到有效的药物浓度全身性的化疗对于全身
10、性的化疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效的脑转移灶无效即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低坏，病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关流泵将化疗药物泵出有关Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障性好，可以一定程度透过血脑屏障对中枢神经系统原发性恶对中枢神经系统原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对效，对 NSCLC 疗效欠佳疗效欠佳多数化疗药物对脑转移灶效果不佳TKI对NSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作
11、用TKI TKI 作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于的优势；对于NSCLCNSCLC的原发灶、脑转移灶都有治疗作用的原发灶、脑转移灶都有治疗作用Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,14:656-8.首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移在鼠模型中显示当脑转移瘤直径时血脑屏障通透性增加 脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？ Fidler IJ,et al.Lancet Oncol,2002,3:53-7.发生脑转移可能导致血脑屏障的破坏脑转移的发生可改变
