抗病毒药(2013药物化学).

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1、Antiviral AgentsAntiviral Agents 能有效干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢。能有效干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢。 - -至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体也产生毒性。许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体也产生毒性。 因为病毒没有自己的代谢系统，因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制。必须依靠宿主细胞进行复制。 某些病毒又极易变异。某些病毒又极易变异。 三环胺类三环胺类 金刚烷胺金刚烷胺 核苷类核苷类 利巴韦林、阿昔洛韦利巴韦林、阿昔洛韦 其它类其它类 膦甲酸钠膦甲

2、酸钠PO-O-O-3Na+O金刚烷胺类金刚烷胺类 v金刚烷胺金刚烷胺为一种对称的为一种对称的三环状胺三环状胺，它可抑制病毒，它可抑制病毒颗粒颗粒穿入宿主穿入宿主细胞，也可以抑制病毒细胞，也可以抑制病毒早期复制早期复制和和阻断病毒的阻断病毒的脱壳脱壳及及核酸宿主细胞核酸宿主细胞的侵入的侵入 。AmantadineAmantadine Hydrochloride Hydrochloride三环三环3.3.1.13.3.1.13,73,7 癸烷癸烷-1-1-胺盐酸盐胺盐酸盐Tricyclo3.3.1.13,7decan-1-amine hydrochlorideTricyclo3.3.1.13,7d

3、ecan-1-amine hydrochloride饱和的三环葵烷饱和的三环葵烷刚性笼状结构刚性笼状结构金刚烷胺盐酸盐金刚烷胺盐酸盐 48hr48hr内对内对A A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 对对B B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效型流感病毒引起的呼吸道感染则无效 对称的三环状胺对称的三环状胺 - -可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 - -也可以抑制病毒早期复制也可以抑制病毒早期复制 - -阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 有效预防和治疗所有有效预防和治疗所有A A型流感毒株。型流感毒株。 对德

4、国水瘟病毒、对德国水瘟病毒、B B型流感病毒、一般流感病毒、型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些呼吸合胞体病毒和某些RNARNA病毒具有一定的活性。病毒具有一定的活性。 - -在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A A流感病毒也有抑制作用。流感病毒也有抑制作用。 口服吸收很好口服吸收很好 可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中 t t1/21/2为为151520hr20hr 约约90%90%的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄 尚无金刚烷胺的代谢产物的

5、报道尚无金刚烷胺的代谢产物的报道NNNH2NOOHOOHOH43211Ribavirin1-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺1-D-ribofuranosyl- 11-D-ribofuranosyl- 1H H-1,2,4-triazole-3-carboxamide-1,2,4-triazole-3-carboxamide三氮唑核苷，病毒唑三氮唑核苷，病毒唑v利巴韦林利巴韦林（Ribavirin）于）于1972年由美国加州核酸研究所年由美国加州核酸研究所首先报道。该研究所首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗等人发现核糖核苷抗

6、生素生素吡唑呋喃菌素吡唑呋喃菌素、间型霉素间型霉素和和焦土霉素焦土霉素除了有抗菌活性除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性抗病毒活性不不高或抗病毒谱很窄。高或抗病毒谱很窄。 吡唑呋喃菌素吡唑呋喃菌素间型霉素间型霉素焦土霉素焦土霉素在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒

7、药物 。vRibavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和聚合酶和m RNA 鸟苷转移酶，鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA 和蛋白和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。合成，使病毒复制与传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，射线晶体衍射也表明，Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。

8、广谱抗病毒药广谱抗病毒药 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有效对流行性出血热有效 体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNAmRNA 也可抑制免疫缺陷病毒（也可抑制免疫缺陷病毒（HIVHIV），感染者出现），感染者出现艾滋病前期临床症状艾滋病前期临床症状氨甲酰基替换成脒氨甲酰基替换成脒基、硫代氨甲酰基基、硫代氨甲酰基等均保留抗病毒活等均保留抗病毒活性，体内毒性降低性，体内毒性降低5-磷酸酯、磷酸

9、酯、3，5-环磷环磷酸酯、酸酯、2，3，5-三乙酸三乙酸酯也有一定的抗病毒活酯也有一定的抗病毒活性性核糖基进行取代修饰或核糖基进行取代修饰或替换成其它糖基，抗病替换成其它糖基，抗病毒活性降低或丧失毒活性降低或丧失将将1，2，4-三氮唑变成三氮唑变成1，2，3-三氮唑，或对三氮三氮唑，或对三氮唑环进行取代，抗病毒唑环进行取代，抗病毒活性均降低或丧失活性均降低或丧失22334455Ribavirin的合成的合成 乙酰化乙酰化2，3，4，5-O-四乙酰四乙酰-D-呋喃核糖呋喃核糖4 43 32 21 11 14 45 52 23 31 13 32 25 54 44 43 31 12 2酸催化缩合酸催

10、化缩合双（对硝基苯基）磷酸酯双（对硝基苯基）磷酸酯氨解氨解4 43 32 21 15 54 42 23 31-（3，4，5-O-三三乙酰基乙酰基-D-呋喃核呋喃核糖基）糖基）-1，2，4-三三氮唑氮唑-3-甲酰胺甲酰胺1-（3,4,5-O-三乙三乙酰基酰基-D- 呋喃核呋喃核糖基）糖基）-1,2,4-三氮三氮唑唑-3-甲酸酯甲酸酯利巴韦林利巴韦林3.齐多夫定齐多夫定HNNOOON3HO3-3-叠氮叠氮-3-3-脱氧胸腺嘧啶脱氧胸腺嘧啶ZidovudineZidovudine又名叠氮胸苷又名叠氮胸苷 缩写缩写AZT商品名：克度；立妥威商品名：克度；立妥威3-Azido-3-deoxythymid

11、ine3-Azido-3-deoxythymidinev齐多夫定（齐多夫定（Zidovudine）1964年首次合成。年首次合成。曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫年发现其对人免疫缺陷病毒（缺陷病毒（Human Immuno-Deficiency Virus，HIV）有抑制作用。）有抑制作用。1987年被批准年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市。作为第一抗艾滋病毒药物上市。 Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸在细胞内需

12、要转化为活性三磷酸齐多夫定（齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。）才能发挥作用。AZTTP是是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构其结构3-位为叠氮基，当它们结合到病毒位为叠氮基，当它们结合到病毒DNA链的链的3末端时，不能再进行末端时，不能再进行5-3磷酸二磷酸二酯键的结合，终止了病毒酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。链的延长。AZTTP对对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高倍，故其抗病毒作用有高度选择性。度选择性。 HNNOOON3HO2、3位去氧活性增加胸腺嘧啶(T)用腺

13、嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)取代仍有活性，用尿嘧啶(U)取代无活性糖的构型与药物产生耐受性的速率有关酯化、醚化后活性降低或消失，NH2、F取代后活性保持取代基活性FNH2HN3，硫、磺酰基取代形成醚键或氧桥活性大为降低Zidovudine的合成的合成 MeOH / NaOMeDEAD / Ph3P4-MeOC6H4CO2HNaN3 / DMFHNNOOOOHHOHNNOOON3OOOHNNOOON3HOHNNOOOOOO4.阿昔洛韦阿昔洛韦HNNNNH2NOOHO2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-62-Amino-1,9-d

14、ihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-H-purin-6-onepurin-6-oneAcyclovirAcyclovir9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤羟乙氧基甲基）鸟嘌呤Acyclovir的作用机制的作用机制v三个阶段：三个阶段：在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的为活性的Acyclovir单磷酸酯。与正常细胞的底物相单磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。比是一个非常弱的胸苷激酶底物。Acyclovir三磷三磷酸酯的浓度比细胞内酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时，就聚合酶浓度低许多时，就能完全

15、抑制病毒的能完全抑制病毒的DNA聚合酶。聚合酶。在疱疹病毒感染在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收细胞内，由于优先吸收Acyclovir比正常细胞快比正常细胞快。 Acyclovir 的代谢的代谢HNNNNH2NOOHOHNNNNH2NOOHOOHNNNNH2NOOHOOHAcyclovir的合成的合成 NNNNHH2NOHNNNNHH2NOSi(CH3)3HNNNNH2NOOOOHNNNNH2NOOHO(CH3)3SiCl1. XCH2OCH2CH2OCOCH32. CH3CH2OH水解开环的核苷类抗病毒药物开环的核苷类抗病毒药物 更昔洛韦更昔洛韦喷昔洛韦喷昔洛韦法昔洛韦法昔洛韦西多福韦西多福

16、韦万乃洛韦（缬昔洛韦）万乃洛韦（缬昔洛韦）HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂NHNONHONOHNHHOHNH2O 沙喹那韦 Saquinavir NNNOHOHNOHONH 茚地那韦 Indinavir ONSNHOHOHNONHSONN 利托那韦 Ritonavir NHOSHONHHNOHO 奈非那韦 Nelfinavir 掌握盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦的化掌握盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途。熟悉抗病毒药物的分类和研究发展。熟悉途。熟悉抗病毒药物的分类和研究发展。熟悉利巴韦林的构效关系和核苷类逆转录酶抑制剂利巴韦林的构效关系和核苷类逆转录酶抑制剂的作用机制及功效关系。了解阿昔洛韦的作用的作用机制及功效关系。了解阿昔洛韦的作用机制和机制和HIV蛋白酶抑制剂的概况。蛋白酶抑制剂的概况。