诺奖技术，不对称催化登顶今日Science！

开发高稳定性、立体选择性的合成方法以实现构建多个立体基因中心的精确控制，对于加速下一代药物的发现至关重要。近年来，对映选择性催化作为一种功能强大且应用广泛的策略受到学术界和工业界化学家的广泛关注，可用于构建C–C和C–杂原子键。然而，对映选择性催化反应的发现往往侧重于如何最大化立体选择性，而有关反应后处理和产物物理性质的优化问题，以及高分子化学或过程化学等领域中至关重要的考虑因素往往被忽视。

2021年10月6日，诺贝尔化学奖的桂冠授予德国科学家本亚明·利斯特(Benjamin List)和美国科学家戴维·麦克米伦(David MacMillan)，以表彰其在“不对称有机催化”领域做出的杰出贡献。在本文中，作者开发出一种由催化剂介导的不对称Michael加成/结晶诱导的非对映异构体转化。该序列可以控制三个立体中心，其中两个在立体化学上是不稳定的。1,3-二羰基和硝基烷烃的构型不稳定性通常被认为是立体选择性合成中的一个缺点，但通过本文开发出的合并对映选择性Brønsted碱有机催化和使用收敛结晶的热力学立体控制，则可以有效地利用这种不稳定性。因此，通过含有两个前手性中心的Michael受体可以合成出含有三个连续立体中心的高价值γ-硝基β-酮酰胺化合物。

第一作者：Pedro de Jesús Cruz

通讯作者：Jeffrey S. Johnson

通讯单位：北卡罗来纳大学教堂山分校

DOI: 10.1126/science.abo5048

  亮点解析  

如图1a所示，随着构型不稳定的不对称中心数量的增加，系统的复杂性在几何上也随之增加(I.a ⇆ I.b ⇆ I.c ⇆ P)。因此对映选择性反应是未知的，因为在该反应中催化剂既能介导立体中心的形成，又能诱导具有两个不稳定中心的产物的完全收敛结晶。随后，作者开展研究以评估使用硝基甲烷(1a)作为亲核试剂和前手性Michael受体的立体收敛结晶可行性(图1b)。研究发现，在均相条件下，虽然β-二羰基立体中心的立体化学不受控制，但共轭加成产物的产率很高[85%产率, 1.1:1非对映异构率(dr)]。

图1. 反应机理的提出与初步研究。

结晶诱导立体收敛共轭加成的底物范围

如图2所示，该立体收敛结晶策略可成功应用于一系列被取代的卡宾基团，使其以优异的产率和立体选择性转化为相应的结晶硝基酮加成化合物。从不对称的芳基卡宾开始，以良好至优异的产率和立体选择性获得在不同位置含有卤素(3b和3k)、烷基(3c和3d)和吸电子(3e到3h)基团的硝基酮化合物。此外，通过立体收敛结晶过程，还可以中等产率和优异的立体选择性合成出高价值的含硼酯3i产物。对二甲胺和萘基衍生的卡宾也可成功地参与该反应，以良好的产率和立体选择性生成硝基烷烃3j和3l。通过同样有效的对映选择性反应，还可合成出多种杂芳基产物，包括呋喃-3-基(3m)、噻吩-2-基(3n)、N-甲基吡咯-2-基(3o)、吡啶-2-基(3p)和Boc保护的吲哚-3-基(3q)。

图2. 结晶诱导立体收敛共轭加成的底物范围。

结晶诱导双立体收敛共轭加成的底物范围

如图3所示，该合成策略也可适用于广泛的底物。各种芳基卡宾可以被转化为含卤素(4b至4d)和吸电子(4e至4g)官能团的硝基烷烃。杂环卡宾也可以被转化(4h到4k)，底物包括N-甲基吡咯(4h)、呋喃-2-基(4i)、呋喃-3-基(4j)和Boc保护的吲哚-3-基(4k)等。其它的前手性硝基烷烃在双立体收敛结晶过程中也可以转化，并以中等至良好的产率和立体选择性形成含有其它烷基(4l)、醇(4m)、酯(4n)和芳基(4o)官能团的β-酮酰胺。此外，多种含卤素(4p)、吸电子取代基(4q)和烷基取代基(4r)的芳基酮也是该转化的可行底物。乙基酮底物以优异的产率提供所需的硝基烷烃，但立体选择性较低(4s)。而且，多种酰胺化合物是该转化的合适底物，含有哌啶酰胺(4t)、Weinreb酰胺(4u)和二环己基酰胺(4v)的硝基烷烃加成化合物可以良好的产率和立体选择性提供所需的共轭加成产物。

图3. 结晶诱导双立体收敛共轭加成的底物范围。

立体选择性起源的机理分析

如图4所示，为进一步探究所提出的双立体收敛结晶过程，作者进行了一系列机理实验。使用CH₃OH作为质子添加剂，在亚氨基磷烷A存在的情况下，观察到C_α和C_γ处95%以上的H掺入和立体化学混乱，表明这两个中心在反应条件下都容易被催化剂差向异构化(图4a)。随后，作者深入研究了差向异构化速率和结晶效率(图4b)。同时进行一组相同的平行反应，并在不同时间点进行猝灭，并采用¹H和¹⁹F核磁共振(NMR)光谱技术定量研究产物随时间的分布。在均相反应条件下，将硝基乙烷加合物4b在过量硝基甲烷存在下暴露于亚氨基膦A作用下48小时后，未发现任何交叉产物3b；相反，观察到差向异构4b和其它未识别的分解产物(图4c)。该实验得出一个重要的推论：在通常有利于有机反应的均相环境中，结晶可以将产物从不希望发生的分解途径中隔离。

图4. 立体选择性起源的机理分析。

结晶双立体收敛共轭加成的实际应用

如图5所示，通过对该反应平台中观察到的良好立体化学控制和合理的反应机理，作者对双立体收敛结晶的一些实际应用进行了评估。采用25 g卡宾2与过量的硝基乙烷进行反应，当含有催化剂和残余过量硝基乙烷的未净化均相滤液用另外25 g前手性卡宾2处理时，可在第二个循环中获得效率几乎相同的硝基烷烃4i。通过一次重结晶，产物可以富集至对映体均一性，且具有良好的回收率(40 g产量, dr >20:1, er >99:1)。此外，从图5b-c中可以看出，该Michael CIDT反应的分离产物可以在后续步骤中转化为高附加值产品，而不会损害现有不对称中心的完整性。

图5. 结晶双立体收敛共轭加成的实际应用。

  文献来源  

Pedro de Jesús Cruz, William R. Cassels, Chun-Hsing Chen, Jeffrey S. Johnson*. Doubly stereoconvergent crystallization enabled by asymmetric catalysis. Science. 2022. DOI: 10.1126/science.abo5048.

文献链接：https://doi.org/10.1126/science.abo5048

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