第4章 免疫毒理

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1、第第4章章 药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用 免疫毒理学（免疫毒理学（immunotoxico1ogy）是毒）是毒理学与免疫学间的边缘学科，也是毒理学理学与免疫学间的边缘学科，也是毒理学的一个新分支。它主要研究外源化学物和的一个新分支。它主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。免疫毒理学是在免疫学和毒理学的机制。免疫毒理学是在免疫学和毒理学的基础上发展起来的，是一门十分年轻的学基础上发展起来的，是一门十分年轻的学科。科。免疫毒理学的研究内容：免疫毒理学的研究内容： 免疫毒性及作用机制研究免疫毒性及作用机制研究: :采用各

2、种有效的研究手段，从整体、采用各种有效的研究手段，从整体、器官、细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因素对人和器官、细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因素对人和实验动物的免疫损害，包括免疫抑制、超敏反应和自身免疫反应，实验动物的免疫损害，包括免疫抑制、超敏反应和自身免疫反应，并分析其作用机制。并分析其作用机制。 免疫毒性评价的方法学研究免疫毒性评价的方法学研究: :改进、规范和完善已有的免疫毒改进、规范和完善已有的免疫毒理学试验方法，探索更灵敏、特异，更有预测价值的新方法和更理学试验方法，探索更灵敏、特异，更有预测价值的新方法和更全面合理的试验组合，提高试验的可靠性和效能。全面合理的

3、试验组合，提高试验的可靠性和效能。 免疫毒性的危险度评价免疫毒性的危险度评价: :研究适合用于人群危险度评价的免疫研究适合用于人群危险度评价的免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群免疫毒性的剂量反应规律毒性试验的观察终点，实验动物和人群免疫毒性的剂量反应规律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危险度水平等。同免疫危害的可接受危险度水平等。药物免疫毒理药物免疫毒理l很多药物是一些小分子的物质，它们本身的分很多药物是一些小分子的物质，它们本身的分子量很小，不能引起免疫应答，但在进入机体子量很小，不能引起免

4、疫应答，但在进入机体的过程中能与某种蛋白结合形成完全抗原；的过程中能与某种蛋白结合形成完全抗原；l抗原刺激机体产生免疫反应。这些化学物质所抗原刺激机体产生免疫反应。这些化学物质所引起的毒性反应并不一定遵循剂量引起的毒性反应并不一定遵循剂量反应关系。反应关系。l研究药物对免疫功能的影响，有助于对其造成研究药物对免疫功能的影响，有助于对其造成损害的临床表现及病理过程有进一步的了解。损害的临床表现及病理过程有进一步的了解。 l各种药物会引起免疫功能产生一定的变化，各种药物会引起免疫功能产生一定的变化，而且这种变化往往在其它毒性症状之前发而且这种变化往往在其它毒性症状之前发生。因此研究药物对免疫功能的

5、影响，一生。因此研究药物对免疫功能的影响，一方面可对它们的毒性作出全面的评价，另方面可对它们的毒性作出全面的评价，另外还可从免疫功能的检查中寻求药物对机外还可从免疫功能的检查中寻求药物对机体损伤的早期检测指标体损伤的早期检测指标。第第1节节 免疫学的基础知识免疫学的基础知识l基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫监视功能；3）免疫耐受；4）免疫调节功能l组成：如图所示免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢外周粘膜相关淋巴组织T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞细胞因子抗体补体B B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结弥散淋巴组织：无边界，T细胞为主组成：网状组织组成：网状组织 + LC 、M 、浆细胞、

6、浆细胞形式淋巴小结：球形，边界清楚，B细胞为主Diffuse lymphoid tissueLymphoid nodule初级淋巴小结次级淋巴小结：生发中心毛细血管后微静脉(P.C.V.)一一 淋巴组织淋巴组织 Lymphoid tissue中枢淋巴器官周围淋巴器官胸腺 骨髓 T、B早期分化的场所 淋巴结 脾扁桃体免疫应答的场所二二 淋巴器官淋巴器官Lymphoid Organs被膜小叶间隔实质 皮质 胸腺上皮细胞：分泌胸腺激素胸腺上皮细胞：分泌胸腺激素淋巴细胞（胸腺细胞）：密集淋巴细胞（胸腺细胞）：密集巨噬细胞：分泌巨噬细胞：分泌IL-I 髓质 胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞淋巴细胞：较少淋巴细胞

7、：较少 巨噬细胞巨噬细胞胸腺小体胸腺小体 (thymic corpuscle) 结构胸腺（胸腺（Thymus) :中枢淋巴器官中枢淋巴器官血血-胸腺屏障胸腺屏障 (blood-thymus barrier)组成 连续毛细血管内皮连续毛细血管内皮 完整的内皮基膜完整的内皮基膜 血管周隙含巨噬细胞血管周隙含巨噬细胞完整的胸腺上皮细胞基膜完整的胸腺上皮细胞基膜胸腺上皮细胞或其突起胸腺上皮细胞或其突起 功能：阻挡血液内大分子及抗原物质进 入胸腺实质 胸腺的功能：产生胸腺激素；培育T细胞结构结构 :小梁 (trabecula)被膜 实质 皮质 (cortex)髓质 (medulla)分布：分布：位于淋巴

8、循环的通路上 淋巴结淋巴结 (lymph node):周围淋巴器官周围淋巴器官 皮质浅层皮质 淋巴小结 小结间区 初级淋巴小结 次级淋巴小结 （生发中心） 深层皮质 : 为弥散淋巴组织 T细胞为主（胸腺依赖区） * P.C.V.皮质淋巴窦：包括被膜下窦和小梁周窦 （副皮质） 细胞为主BcortexCortical lymphatic sinus髓质 髓索：索条状淋巴组织，索：索条状淋巴组织， 含含B细胞、细胞、 浆细胞、浆细胞、M髓窦：窦腔较宽大，巨噬细胞较多髓窦：窦腔较宽大，巨噬细胞较多Medullary cordMedullary sinus淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环 :血循环中的淋巴细

9、胞淋巴组织淋巴管淋巴导管P.C.V.淋巴结功能淋巴结功能: : 滤过淋巴液滤过淋巴液 产生免疫应答产生免疫应答 体液免疫体液免疫 淋巴小结增多增大淋巴小结增多增大髓索内浆细胞增多髓索内浆细胞增多 细胞免疫细胞免疫 深层皮质区明显扩大深层皮质区明显扩大Tc细胞增多细胞增多 分布：分布：位于血循环通路上 被膜: 间皮 、平滑肌实质 白髓白髓 (white pulp)红髓红髓 (red pulp)边缘区边缘区 (marginal zone) 结构结构: 脾脾(Spleen):周围淋巴器官周围淋巴器官 动脉周围淋巴鞘：弥散淋巴组织弥散淋巴组织(中央动脉中央动脉 ) 以以T细胞为主细胞为主(胸腺依赖区胸

10、腺依赖区) 淋巴小结：以B细胞为主 v红髓 脾索：索状淋巴组织，脾索：索状淋巴组织，B细胞为主细胞为主脾窦：内皮杆状，间隙大；基膜不脾窦：内皮杆状，间隙大；基膜不 完整，外有网状纤维包绕完整，外有网状纤维包绕 v边缘区：淋巴组织 + 边缘窦 v白髓脾的功能：脾的功能： 滤血 免疫 体液免疫：白髓内淋巴小结增多增 大，髓索内浆细胞增多 细胞免疫： 白髓的动脉周围淋巴鞘增厚 造血： 胚胎早期能产生各种血细胞，出生后 仅产生淋巴细胞，少量造血干细胞 储血 结构 粘膜 上皮：复扁，形成隐窝（上皮 淋巴组织）固有层：富含弥散淋巴组织和 淋巴小结 被膜：结缔组织 扁桃体(tonsil) : :周围淋巴器官

11、周围淋巴器官骨髓 幼单核细胞 血液 单核细胞 组织和器官 巨噬细胞（结缔组织）巨噬细胞（结缔组织）柯否细胞（肝）柯否细胞（肝）尘细胞（肺）尘细胞（肺） 小胶质细胞（神经组织）小胶质细胞（神经组织）破骨细胞（骨组织）破骨细胞（骨组织） 郎格汉斯细胞（皮肤）郎格汉斯细胞（皮肤） 功能：功能：吞噬和杀伤吞噬和杀伤 参与免疫应答参与免疫应答 分泌多种生物活性物质分泌多种生物活性物质 单核吞噬细胞系统单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system)分类：l固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞l适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞三免疫细胞T细胞胸腺依赖