菲布力说明书

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1、本品主要成份为非布佐司他，其化学名为2-（3-氰基-4-异丁氧基）苯基卜4-甲基-5-噻唑羧酸。结构式：分子式：C16H16N2O3S分子量：2性状：本品为白色粉末3适应症：本品为黄嘌呤氧化酶（XO ）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。不推荐本品用于治疗无症状性高尿酸血（症）。4剂型：胶囊剂、片剂5规格：40mg/粒或片；80mg/粒或片6用法用量：推荐剂量用于治疗有痛风症状的高尿酸血症患者时，推荐本品剂量为40mg或80mg，每日一次。推荐本品的起始剂量为 40mg，给药本品时无需考虑食物或抗酸剂的影响。特殊人群 给药剂量40mg，持续两周后，对血清尿酸水平（sUA）仍高于6

2、 mg/dl的患者，推荐给药剂量80mg。轻中度肝功能损伤患者服用本品无需剂量调整。对严重肝功能损伤患者使用本品尚无研究，因 此给药本品应谨慎。尿酸水平使用本品治疗2周后即可进行血清尿酸的再检验。治疗目标是降低和维持血清尿酸水平使其低于 6 mg/dl。预防痛风急性发作推荐至少用药6个月（见【注意事项】）。痛风发作变化的血清尿酸水平会导致沉积的尿酸盐活动，因此开始给药本品后会导致痛风发作。推荐使用本品时，同时给药非甾体抗炎药（NSAID ）或秋水仙碱，以预防痛风发作。预防痛风急性发作推荐至少用药 6个月。如果在给药治疗期间发生痛风，不需要停药。对个别患者的痛风应相应给予治疗。续发性高尿酸血症对

3、继发性高尿酸血症患者（包括器官移植患者）给药本品尚无研究；尿酸盐生成率增加的患者不推存使用本品（例如恶性病及其治疗、来-萘二氏综合征）。稀有病例的尿中黄嘌呤的浓度会显着增加，在尿路中沉积。7不良反应:临床试验中，共对 2757例患咼尿酸血症和痛风患者给药本品，每天40mg 或 80mg。对 559例患者给药本品40mg，持续6个月。给药本品80mg的患者中，1377例患者持续 6个月，674例患者治疗年，515例患者治疗年。常见不良反应三项随机、对照临床研究（研究1、2、3），持续6-12个月，报道了由于药物引起的不良反应。表1概述了本品给药组至少 1%发生率的不良反应和比空白对照组发生率至少

4、高%的不良反应本品给药组不良反应发生率1%和比空白对照组至少高 勺不良反应空白对照组非布佐司他组别嘌吟醇组*不良反应(N=134)每日40mg(N=757每日80mg(N=1279)(N=1277)肝功能异常%恶心%关节痛0%疹%*根据肾功能损伤，给药别嘌呤醇患者组中，10例给药100mg ,145例给药200mg , 1122例给药300mg。导致治疗过程中停药的最常见不良反应为肝功能异常，本品40mg给药组% , 80mg组%，别嘌呤醇给药组%。除了表1列出的不良反应，本品给药组中报道的头晕不良反应也大于1%，但与空白对照组相比低于%。较少发生的不良反应2期和3期临床研究中，以下不良反应发

5、生率低于1%，而本品给药范围为 40mg-240mg时更高些。下列包括注意事项中器官系统的不良反应（低于 1% ）。血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少嗜中性白血球减少症、全血细胞减少症、脾大、血小板减少症。心脏疾患：心绞痛、心房纤维性颤动、心杂音、ECG异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。耳朵和内耳方面的异常：耳聋、耳鸣、眩晕。眼部疾病：视觉模糊。胃肠道病症：腹胀、腹痛、便秘、口干燥、消化不良、肠胃气胀、频便、胃炎、胃食管返流疾 病、胃肠不适、龈痛、呕血、胃酸过多、便血、口腔溃疡形成、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。一般病症和给药情况：虚弱、胸痛/不适、水肿、疲劳、情绪异

6、常、步态障碍、流行性感冒症状、 痞气、疼痛、口渴。肝胆管病症：胆石病/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。免疫系统疾病：超敏反应。传染及感染：带状疱疹。并发症：挫伤。新陈代谢病症：厌食症、食欲减退 /增强、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高脂血症、 高甘油三酸酯血症、低钾血、体重减少/增加。肌骨骼和结缔组织病症：关节炎、关节僵直、关节肿胀、肌肉痉挛/肌肉颤搐/紧缩/无力、肌骨骼疼痛/四肢强直、肌痛。神经系统病症：味觉改变、平衡紊乱、中风综合征、Guillai n-Barr 综合症、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙梗塞、瞌睡、精神损害、偏头痛、感觉异常、瞌睡、短暂性缺血发作、震 颤。精神

7、病症：激动、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲降低、神经过敏、恐慌发作、人格变化。肾脏、泌尿系统病症：血尿、肾石病、尿频、蛋白尿、肾衰竭、肾机能不全、尿急、失禁。生殖系统和乳腺变化：乳房痛、勃起机能障碍、男子女性型乳房。呼吸、胸部及纵膈病症：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻出血、鼻发干、鼻窦分泌物过多、咽 水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。皮肤和皮下组织病症：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕现象、淤斑、湿疹、头发变色、毛 发生长异常、多汗、皮肤脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒、紫癜、皮肤变色、皮肤病损、皮肤气味异常、 荨麻疹。血管病症：面红、热潮红、高血压、低血压。实验室参数：活化部分凝血激酶时间

8、延长、肌酸增加、重碳酸盐减少、钠增加、EEG异常、葡萄糖增加、胆固醇增加、甘油三酯增加、淀粉酶增加、钾增加、TSH增加、血小板计数计数减少、血细胞比容减少、血红素减少、MCV增加、RBC减少、肌酸酐增加、血尿素增加、BUN/肌酸酐比率增加增加、肌酸磷酸激酶（CPK ）增加、碱性磷酸（酯）酶增加、 LDH增加、PSA增加、尿排 出量增加/减少、淋巴细胞计数减少、中性白细胞计数减少、WBC增加/减少、检尿蛋白质异常、低密度脂蛋白（LDL ）增加、凝血酶原时间延长、尿管型、尿液白细胞及蛋白质阳性。心血管安全随机对照长期扩展研究中，心血管事件及死亡属于APTC事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命

9、性中风）一项预定义终末点指标。3期随机对照研究中，报道的 100例患者APTC事件发病率：空白对照组 0 （95% CI ）、本品40mg组0 （95% CI ）、本品80mg组（95% CI ）、 别嘌呤醇（95% CI ）。一项长期扩展研究中，报道的APTC事件发病率为：本品 80mg组（95% CI ）、别嘌呤醇（95% CI ）。研究发现，本品 APTC事件发病率高于别嘌呤醇给药组患者。相关机制尚不确定。应监测Ml和中风的体征和症状。8注意事项：痛风发作开始应用本品治疗后，可观察到痛风发作增加。这是由于变化的血清尿酸水平减少导致沉积的尿酸盐活动引起的。为预防给药本品时发生痛风发作，推荐

10、同时给药非甾体抗炎药或秋水仙碱（见【用法用量】）。心血管病症随机对照研究中，使用本品per 100 P-Y （95% Cl ）的患者比给药别嘌醇per 100 P-Y （95%Cl ）患者更易发生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风）（见【不良反应】）。相关原因尚未明确。应对心肌梗塞（Ml）及中风的体征和症状进行监测。肝脏酶增加随机对照研究中，观察到转氨酶水平比正常上限的3倍还高（给药本品及别嘌呤醇患者分别提高，AST : 2%，2%、ALT : 3%，2% ）。未发现转氨酶的提高具有量效关系。肝功能实验室分析 推荐，应用本品治疗 2月和4月，此后周期性治疗。9禁忌：正在

11、服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱的患者禁用本品。10特殊用药：孕妇及哺乳期妇女用药1.孕妇C类药物：对孕妇尚无足够充分的对照研究。只有在对婴儿的潜在益处与风险相当的情况下，孕妇才能服用本品。在器官生成期对大鼠和兔子口服给药非布佐司他，剂量达到48mg/kg （按照体表面积计算分别为人给药80mg/天的40和50倍）时，无致畸性。在器官生成期及泌乳期，对怀孕期大鼠口服给药 本品，剂量达到48mg/kg （为人给药80mg/天的40倍），发现新生儿死亡率增加，新生儿体重增 加减少。2.哺乳期妇女非布佐司他经大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否经人体乳汁分泌尚未知。由于很多药物通过人乳 汁分泌，故对哺乳期妇女给

12、药本品时应谨慎。儿童用药18以下儿童患者使用本品的安全性及有效性尚未确定。老年用药老年患者使用本品无需剂量调整。与其他年龄组相比，在安全性及有效性方面无临床显着差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年患者（ 65岁）多剂量口服给药非布佐司他后的Cmax及AUC24与年轻患者（18-40岁）相似。11药物相互作用：巯嘌呤/硫唑嘌呤等非布佐司他是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。虽然本品与通过 XO代谢药物（例如胆茶碱、巯嘌 呤、硫唑嘌呤）的相互作用尚无研究，但本品对XO的抑制作用会这些药物在血浆中浓度的增加从而产生毒性。正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱患者禁止使用本品。细胞毒素化疗药物本品与细胞毒

13、素化疗药物的相互作用尚未进行研究。本品在细胞毒素化疗期间的安全性尚无可 靠数据。体内药物相互作用研究根据健康受试者的药物相互作用研究，本品与秋水仙碱、萘普生、吲哚美辛、氢氯噻嗪、华法 林、地昔帕明无显着临床意义的相互作用。因此，本品可以与这些药物联用。12药物过量：病例报道。药物过量患者应进行对症和支持疗法。13药理毒理：作用机制非布佐司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过减少血清尿酸达到疗效。本品在治疗浓度下不会抑制嘌呤和嘧啶的合成及代谢过程中的其他酶。毒理研究以比格犬进行的为期12个月的毒性研究发现，15mg/kg齐U量时（约为人给药80mg/天的4 倍） 在肾脏中发现黄嘌呤沉积物结晶和结石。对大

14、鼠给药48mg/kg （约为人给药80mg/天的35倍），为期6个月的研究中，由于黄嘌呤结晶沉积也发现了类似的结石形成。致癌性：以F344大鼠和B6C3F1小鼠进行为期两年的致癌性研究。对雄性大鼠和雌性小鼠分 别给药24 mg/kg（为人推荐最大给药剂量 80mg/天的25倍）、mg/kg （为人给药剂量80mg/天的倍），分别发现移行细胞乳头状瘤及膀胱癌增加。膀胱肿瘤是肾脏和膀胱结石形成的。致突变性：本品在有或无代谢活化剂时，中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验结果为阳 性。以本品进行埃姆斯试验和人外周血淋巴细胞及L5178Y小鼠淋巴瘤细胞染色体畸变试验等体外研究、小鼠微核试验、大鼠程序外

15、DNA合成、大鼠骨髓细胞等体内研究，研究结果均显阴性。生殖毒性：对雄性和雌性大鼠口服给药本品，剂量达到48mg/kg/天（约为人给药 80mg/天的35倍）对生育生殖能力无影响。14药代动力学：在健康受试者中，非布佐司他10mg120mg的单剂量或多剂量给药后，Cmax和AUC呈剂量依赖性地增加。每 24小时给予治疗剂量没有观察到蓄积作用。非布佐司他的表观平均终末消除 半衰期（t1/2 ）约为58小时。群体药代动力学分析评估的高尿酸血症和痛风患者的药代动力学参数与健康受试者相似。吸收口服给药放射标记的非布佐司他后，至少吸收 49% （根据尿中放射性回收率）。给药 1小时 非布佐司他可达到最大血

16、浆浓度。 多次口服40和80mg的日剂量后，Cmax约分别为土卩g/miN=30 ） 和土卩g/m（N=227 ）。非布佐司他片剂的绝对生物利用度尚未研究。伴随高脂肪饮食多次口服 80mg的日剂量后，Cmax下降49% , AUC下降18%。然而没有检 测到临床血清尿酸浓度百分率的明显改变（饮食85%，空腹51% ）。因此，本品服用时可不考虑食物影响。80mg单剂量非布佐司他与抗酸剂包括氢氧化镁和氢氧化铝联用，结果表明非布佐司他吸收延 迟（约1小时），并导致 Cmax降低31% , AUS 降低15%。由于AUC与药物效应相关，因此 AUC的变化认为无临床显着性。因此，本品服用时可不考虑抗酸剂

17、影响。分布非布佐司他的平均表观稳态分布容积（Vss/F ）约为50L。非布佐司他的血浆蛋白结合率约为%（主要与白蛋白），并且在 40和80mg剂量达到的浓度范围内保持不变。代谢非布佐司他可通过与二磷酸尿苷葡萄糖苷酸转移酶（UDPGT ）系统（包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7 ）结合及经细胞色素 P450 （CYP ）系统（包括CYP1A2、2C8、2C9及非-P450 酶）氧化而广泛代谢。非布佐司他代谢过程中的各种酶的相互影响尚不明确。异丁基侧链氧化形成 4个药理活性羟基代谢产物，均出现在人体血浆中，但浓度范围远低于非布佐司他。尿及粪便中，本品代谢产物酰基葡糖苷酸（剂

18、量的35% ），氧化代谢产物67M-1 （剂量的10% ）、 67M-2 （剂量的11% ）、67M-1的次级代谢产物 67M-4 （剂量的14% ）为非布佐司他体内主要代 谢产物。清除非布佐司他由肝脏和肾清除。口服80mgC标记的非布佐司他后，49%的剂量在尿中出现，其中非布佐司他原形为 3%，有效成分的酰基葡糖苷酸为30%，已知的氧化代谢产物及其轭合物为13%，其他未知代谢产物为 3%。除了经尿排泄外，约 45%的剂量出现在粪便中，其中非布佐司他 原形为12%，有效成分的酰基葡糖苷酸为1%，已知的氧化代谢产物及其轭合物为25%，其他未知代谢产物为7%。非布佐司他的表观平均终末消除半衰期（t

19、1/2 ）约为5-8小时。15特殊事项:1儿童用药尚无18岁以下患者应用本品的药代动力学研究。2老年患者用药对老年患者（65岁）多剂量口服给药本品后，非布佐司他及其代谢产物的Cmax和AUC与年轻患者（18-40岁）相似。另外，老年受试者与年轻受试者的血清尿酸浓度降低的百分比也相似。 老年患者使用本品无需剂量调整。3肾功能不全轻（Clcr 50-80 mL/min ）、中度（Clcr 30-49 mL/min ）或重度（Clcr10-29 mL/min ）肾功能不 全患者口服80mg多剂量后，非布佐司他的Cmax不变，与正常（Clcr高于80 mL/ min ）肾功能受试者相当。肾功能不全患者

20、与正常肾功能患者相比，AUC及半衰期增加，肾功能不全三组相似。肾功能不全患者的本品平均AUC值比肾功能正常受试者高达倍多。活性代谢产物的 Cmax和AUC分别增加到2和4倍。然而，肾功能不全患者与肾功能正常患者相比，血清尿酸浓度减少百分比相 当（肾功能正常组 58%，严重肾功能不全组 55% ）。轻中度肾功能不全患者无需剂量调整。推荐本品的起始剂量为40mg，每日一次。40mg用药两周后sUA值仍高于6mg/dLd的患者，推荐用药剂量 80mg。对严重肾功能不全患者应用本品尚 无充分研究数据，此类患者服用本品应谨慎。本品对接受透析的晚期肾功能损伤严重患者尚无相关研究。4. 肝损伤轻（肝硬化分级

21、 A）、中度（肝硬化分级 B）肝损伤患者口服 80mg多剂量后，与正常肝功能 受试者相比，Cmax和AUC24 （总的和非结合的）均增加 20-30%。而不同组间血清尿酸浓度降低 的百分比相当（健康受试者62%，轻度肝功能损伤组 49%，中度肝功能损伤组 48% ）。尚未进行在重度（肝硬化分级 C）肝损伤患者中的研究，此类患者应用本品应谨慎。5. 性别口服多剂量本品后， 女性的Cmax和AUC24比男性约分别高 30%和14%。然而，经体重校正 后的Cmax和AUC在两性之间类似。另外两性间血清尿酸浓度降低的百分比类似。不需要根据性 别调整剂量。6. 种族本品对不同种族的药代动力学研究尚无研究。16贮藏:遮光密封，常温1530 C保存。