治疗抑郁症药物临床试验设计中的一般考虑
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1、发布日期 20130105 栏目 化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题 治疗抑郁症药物临床试验设计中的一般考虑 作者 杨焕 郑冬瑞 赵德恒 杨志敏 部门 化药临床一部 正文内容 抑郁症(depression)是一种最常见的心境障碍，表现为单次或反复发作，病程迁延。终身患病率大约为15%，在女性中可能高达25%。约3/4的患者有终生复发的风险，发作间歇期有不同程度的残留症状。其主要临床特征为显著而持久的心境低落，可伴有焦虑和运动性激越，严重者可出现精神病性症状、木僵、自杀行为等。因此抑郁症可引起明显的心理社会功能障
2、碍和个体精神高度紧张,其发病率和死亡率均高（自杀风险相当大）。它有慢性化趋势，其复燃（relapse）和复发（recurrence）很常见。 欧洲药品监督管理局人用药品委员会（EMA）曾于2002年发布了治疗抑郁症药物临床试验的指导原则，并于2011年11月进行了更新。参考更新的指导原则，结合国情，在与相关领域的临床专家和统计学专家进行充分讨论后，提出治疗抑郁症药物临床试验设计中的一般考虑原则。 治疗抑郁症药物的临床试验除了要遵循药物临床试验的一般规律以外，还要考虑到疾病和药
3、物自身所具有的特点及其对临床试验的影响。因此，还应同时参考SFDA发布的临床相关指导原则和ICH指导原则。 本部分阐述了治疗抑郁症药物进行临床研究的总体考虑、试验设计、统计分析和数据管理、特殊考虑和特殊人群临床研究等内容，为注册申请人研发创新药物提供参考。 1.临床研究总体考虑 目前抗抑郁药物（antidepressants）包括经典抗抑郁药和新型抗抑郁药两大类。经典抗抑郁药主要指杂环类（HCAs），包括三环类（TC
4、As）和四环类。新型抗抑郁药按作用机制划分为如下几类：选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性5-HT及去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂（SNRIs）；NE及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）；选择性NE再摄取抑制剂（NRIs）；5-HT拮抗剂和再摄取抑制剂（SARIs）；NE和多巴胺（DA）再摄取抑制剂（NDRIs）；选择性5-HT再摄取激活剂（SSRAs）；可逆性单胺氧化酶抑制剂（rMAOIs）等。 经典抗抑郁药尽管抗抑郁疗效肯定，但其安全性颇受质疑，尤其在过量服用时致死率较高。而新型抗抑郁药则在疗效和
5、安全性上均获肯定，且大多药物每日一次的给药方案及初始剂量等于治疗剂量的优势更使其成为目前一线抗抑郁药物。 目前抑郁症有多种治疗选择，即使患者严格遵从医嘱、使用适合剂量和服药时间足够长，仍有近三分之一的患者未达到完全缓解（疗效不充分），近20%患者无效。加之抑郁症具有高发病率、高复发率、高自杀风险的特点，所以仍需研发疗效更好（例如起效更快、有效率和缓解率更高）和安全性更高的治疗抑郁症新型药物，以进一步提高缓解率及降低复燃、复发和自杀风险。 抑郁症治疗的主要目标是达到临床痊愈(r
6、ecovery)：抑郁症状完全消失，社会功能恢复良好，且至少持续6个月。已有证据表明，未经充分治疗的抑郁症患者会出现抑郁发作更频繁，并且严重程度加重的趋势。因此，研发理想的抗抑郁药物不仅关注治疗急性期症状和发作期间的维持疗效（预防复燃），还能预防新的发作（预防复发）。鼓励申请人的新药研发目标不应局限于抑郁发作的急性期治疗和维持，还应为预防复发的目标提供临床数据。 1.1临床试验的设计 药物临床试验是抗抑郁新药研发中的一个重要环节，同样包括人体耐受性、药代动力学、药物相互作用、
7、人体药效学、剂量效应探索性研究、疗效确证研究等内容，也可按照临床研究进程分为、期等几个阶段。每项临床试验实施前须根据已知的抗抑郁药物特性而制定临床研究计划，同时也需考虑抑郁症的疾病特点，例如有明显自杀倾向者一般不宜纳入临床试验。 理想的抑郁症全程治疗，包括急性期治疗、巩固期治疗和维持期治疗，旨在控制症状和预防复燃复发。一般急性期治疗推荐6-8周，巩固期治疗推荐6个月。目前，预防复发的临床试验尚未成为申请“治疗抑郁症”适应症的强制要求。如果拟要申请“预防抑郁症复发”的适应症，则必须进行专门的临床研究。
8、 对急性期疗效的持续作用必须通过至少一项为期6个月的随机撤药试验（randomised withdrawal design）或一项为期6个月扩展试验（extension studies）予以证明。还要进行有效/缓解的病例数分析，并充分论证其临床意义。 原则上，治疗抑郁症的临床试验以主观疗效指标为主要评价终点，其疗效评价受试验质量、测量方法、受试人群的影响较大，难以确定在本次试验样本中阳性对照是否仍然保持原有的效应，此类药物的临床试验不宜采用非劣效设计。因此，为确证和评价抗抑郁新药的疗效，必须进行随机、双盲、安慰
9、剂平行对照试验，即采用比较主要临床终点变化以证明药物疗效和安全性的标准试验设计。如果能证明试验药物优效于一种已被充分认证的阳性对照药，则可以采用试验药物与阳性对照药比较的优效性设计。安慰剂对照试验对于区别疾病特征与药物的不良反应具有价值。 如采用与阳性药物非劣效比较，应设计标准阳性药物和安慰剂对照的三组平行对照试验来观察药物疗效。其中阳性对照治疗应当选用足够剂量的标准药物。 三臂（3-arm）临床试验设计，即同时使用一种合适剂量的阳性药物作对照，与公认的标准药物进行比较，此设
10、计的优点是，除了期望试验结果在统计学上存在显著性差异外，还可以充分评价此结果的临床意义。 临床实施前应对研究者进行评估患者的相关培训。在研究开始前和研究期间，记录和考核评分者之间（包括每位研究者）在诊断及疗效和安全性评分量表使用上的可信度（如kappa值），以保证其一致性。 对特殊问题，如部分有效或难治性患者的临床试验设计总体相似，但可有几种选择，概括为抗抑郁药的单药治疗、在抗抑郁治疗的基础上加药（add-on）或增效（augmentation）治疗。
11、 方案设计和实施中必须详细记录既往用药情况和合并用药。应该洗脱相关药物以消除影响。必要时考虑提供紧急情况下的补救药物。 如果在治疗开始时必须使用抗焦虑药或催眠药，可进行分层设计，并分析对疗效的影响。 标准化心理治疗、心理咨询、心理教育和社会支持可以作为辅助治疗。这些治疗可能会增加安慰剂效应，应预先在试验方案中做出规定；并予以详细记录，在结果分析时分析其对疗效的影响。还应仔细评估这些治疗可能带来的中心间效应影响。
