实施GMP的常见问题及分析(1)

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1、实施GMP的常见问题及分析药业生产管理中心2021年6月25日星期三8时38分20秒主要内容 GMP实施跟踪评估总述 企业实施GMP难点、重点及分析 企业实施GMP常见问题及分析GMP实施跟踪评估总述时间：2021年4月10日至2021年5月30日企业：通过新版GMP认证： 河南同源制药 辅仁药业玄武基地 辅仁怀庆堂制药 开封制药 辅仁药业鹿邑基地本次GMP实施跟踪评估结果GMP实施跟踪评估总述 我们熟知GMP是制药企业生产的入门和许可条件，所有药企必须通过国家GMP认证，关键在于之后是否严格执行。这些问题的出现提醒我们更要不断的学习、持续改进，把GMP中的每一条标准切实执行到实处。GMP，重

2、在持续改进，重在持续改进企业实施GMP难点、重点及分析 环境监控 产品除菌过滤灭菌前微生物污染水平的控制 实验室样品、试剂、试液管理 物料与产品的放行 文件管理 目的:GMP中规定原料药、制剂以及局部医疗器具必须在特定环境下生产，特别是无菌药品均采用无菌生产工艺，为维护药品生产用洁净区环境的稳定性、确保药品质量平安，对洁净区环境质量采取合理的控制措施和评价非常重要。 环境监测是用来评估生产环境控制是否有效的一个工具。为了使洁净区的环境质量能得到有效控制并被客观评价，应对他进行全面监控。 洁净环境检测确认与日常监控内容 高效空气过滤器泄漏与完整性 室内空气洁净度； 空气的流动速度与室内换气次数；

3、 洁净室内空气自净时间； 空气差压； 室内温/湿度； 洁净室内外表与空气中微生物 药品生产洁净区的空气洁净度划分为四个级别：室内空气洁净度空气悬浮粒子监测要求：新版GMP附录1第十条悬浮粒子测试方法 测试方法1 GB /T 162922021 医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法 取样点数 对于取样点数为2-9个的取样点，应遵循95%的置信限度要求，超过9个取样点的，可以不计算置信限度；取样点计算可以采用ISO的方法，也可按照下表确定： GB/T 162922021要求：采样点的数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。每个采样点的采样次数可以多于1次， 且不同采样点的采样次数可以不同。 布

4、点位置的风险：静态应力求均匀，不得少于最少采样点数， 动态测试根据生产及工艺关键操作区设置。 取样量： 洁净度测试采样点布置参考图ISO14644对各级别下每个采样点的采样量的规定： 以为例！ 洁净/无菌环境的日常监测 集中式与分布式尘埃粒子(可包括浮游菌)方案比较 参考建议：使用分布式监测系统 关键区内空气悬浮粒子取样点位置选择 来自FDA指南 在已灭菌产品、容器和密封件暴露、污染风险最大点进行测试 距操作点1英尺范围内 对操作带来产品粉尘的处理冻干洗瓶传输轨道取样位置环境监控形式在线监测：生产过程中A/B级动态监测离线监测：B、C、D级区在线监测差压测试洁净室压差的设置原那么以能够有效控制

5、产品的质量风险为目标；工艺操作需要保持一定的差压产生粉尘、湿空气和有毒有害气体的区域与正常区域(功能间)之间保持相对负压，但差压数值不一定要求相差10Pa以上；多品种同时生产用生产区域如口服固体生产，用差压来控制活性粉尘溢出；不同洁净区域间保持10Pa的差压法规要求；差压计安装于有人员或物料流动经过的通道，通常是气锁室或传递窗及传送带口等位置；差压计安装在气锁室低洁净度一侧门外墙上，指示气锁室隔离的两个区域间差压入后图；A限于轧盖B-无菌操作区C-配制区D-清洗区CNC-外包区(无要求)101010A级A 送风A 送风30451510 差压测试 机组过滤器压差 初效、中效、高效； 房间压差 压

6、差调试不符合设计要求，可能影响房间的洁净度， 特别是洁净级别较高的A/B级洁净室，需要通过压差测试来检查； 房间压差测试 测试状态 动态、静态； 测试时间 空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定； 测试仪器 精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计； 气锁室差压的设置 梯度式气锁室 用于普通物流，空气由高洁净往低洁净流动； 负压气锁室 用于既需要两洁净区域互不影响又要求防止有害物溢出； 正压气锁室 用于需要两洁净区域严格要求互不影响；外清室(E级)洁净工艺走廊或功能间(D/C动态)梯度气锁室(D/C)隔离隔离屏障屏障物流物流PP10Pa功能间(区)(D动态)功能间(区)(C动态)负压气锁室(D)

7、隔离隔离屏障屏障物流物流PPxPaPPxPa外清室(E级)洁净工艺走廊或功能间室(D/C动态)正压气锁室(D/C)隔离隔离屏障屏障物流物流PxPaPPPxPa 法规对更衣室气锁和空气差压设置的规定： 进入更衣室洁净区域的要求 附录1第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,。(气锁应在第一间洁净室之前) 更衣室洁净区域形成的位置 附录1第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，. 。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。(穿衣) 差压要求 新版GMP第四十八条 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。. 洁净更衣室差

8、压检测 例更衣前室(可不设可不设)脱外衣更鞋气锁室穿洁净衣室(D/C静态静态)脱外衣更鞋气锁室穿洁净衣室(D/C静态静态)更衣气锁室(可不设可不设)P10PaPPxPaPPP10PaPPxPa普通CNC区域洁净功能区域鞋凳洁净/无菌区域差压监测站；考虑传统习惯和新版GMP的要求,最好将标准机械式差压表内置差压记录仪的机械和电子合二为一，实现集中监控 、自动报警和记录； 差压监测方案比较 参考建议：因自控系统中加报警，违反控制和监测不能二合一原那么，且存在与现场机械差压表读数不一致风险。用带报警功能数字化差压表可以较好的满足GMP 对差压监测的要求。差压测试(续)带有报警功能的带有报警功能的压差

9、监控压差监控集中安装在非洁净区集中安装在非洁净区，减少对洁净区环境，减少对洁净区环境的影响。的影响。压差计压差计我们应该如何监测压差？ 每天查看岗位人员打印的压差曲线，查看是否有不良趋势。 每天早晚各查看一次洁净区房间的压差仪表，并记录。 如果出现压差超警戒限、纠偏限的情况，应及时调查原因，如需要，启动偏差调查程序。温湿度测试 室内温湿度主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、以及由操作舒适度带来的对产品质量的影响 第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置

10、空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 温湿度测试 仪器 通风干湿球温度计，自记式温湿度计、手持式多点温湿度测试 测试状态 动态、静态 标准 符合URS中对工艺提出的具体需求 存在的风险 应关注动态，注意房间内工艺设备的产热、产湿情况 测试点数不够，结果缺乏代表性，特别是关键的温室、冷度等温度控制要求较高的区域 测试位置： 距离墙面超过0.5m，离地面高度0.8m的统一层面 ; 不同高度的几个层面; 代表性的地点 室内送风口处 ; 室中心; 室内回风口处 ; 室内传感器处(与显示仪表比较) ; 操作点; 测试点数 洁净室温湿度现场监测站；

11、 洁净室温湿度的监测最好集成 温湿度指示； 记录； 报警(声、光、电多种方式)； 报告的全部功能；我们应该如何监测温湿度？ 每天查看岗位人员打印的温湿度曲线，查看是否由不良趋势。 每天早晚各查看一次洁净区房间的温湿度仪表，并记录。 如果出现温湿度超警戒限、纠偏限的情况，应及时调查原因，如需要，启动偏差调查程序。 洁净室(区)的温度控制在1826,相对湿度控制在45%65为宜或应与其生产及工艺要求相适应。以破坏有利于细菌生长的条件洁净/无菌环境的微生物测试 沉降菌 浮游菌 外表微生物人员除外 人员外表微生物新版GMP要求：附录1无菌药品第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况