无菌保证工艺研究ppt课件

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1、注射制剂无菌保证工艺注射制剂无菌保证工艺研讨的主要内容研讨的主要内容 提提 纲纲n目的和意义目的和意义n灭菌工艺选择的根本原那么灭菌工艺选择的根本原那么n无菌保证工艺研讨的根本内容无菌保证工艺研讨的根本内容n无菌保证工艺研讨中存在的问题和对策无菌保证工艺研讨中存在的问题和对策n总结总结一、目的和意义一、目的和意义n注射剂的质量风险注射剂的质量风险n无菌保证无菌保证n热源或细菌内毒素污染热源或细菌内毒素污染n无菌工艺研讨的目的和意义消除风险无菌工艺研讨的目的和意义消除风险n为产品无菌保证提供工艺保证为产品无菌保证提供工艺保证n为选择的工艺提供科学根据为选择的工艺提供科学根据n灭菌前工艺控制微生物

2、污染灭菌前工艺控制微生物污染n灭菌前工艺控制化学反响要素灭菌前工艺控制化学反响要素n灭菌工艺杀灭污染菌，提供无菌平安保证，保灭菌工艺杀灭污染菌，提供无菌平安保证，保证化学稳定性证化学稳定性n产品稳定性质量和平安性产品稳定性质量和平安性二、灭菌工艺选择的根本原那么二、灭菌工艺选择的根本原那么n根本原那么多视角的质量风险评价和决根本原那么多视角的质量风险评价和决策策n从无菌保证角度，选择最可靠的灭菌工艺从无菌保证角度，选择最可靠的灭菌工艺n权衡无菌保证和产品稳定性的风险和利益权衡无菌保证和产品稳定性的风险和利益n根本矛盾：无菌质量与产品稳定性根本矛盾：无菌质量与产品稳定性n无菌质量无法靠检验结果表

3、达无菌质量无法靠检验结果表达n通常无菌质量处于优先保证的位置通常无菌质量处于优先保证的位置n需求思索产品稳定性，选择对产品破坏小需求思索产品稳定性，选择对产品破坏小的灭菌工艺的灭菌工艺EMEAEMEA灭菌工艺的决策树灭菌工艺的决策树能否能否121121，1515分钟分钟 湿热灭菌湿热灭菌121121，1515分钟分钟湿热灭菌湿热灭菌是否能否采用能否采用F08F08的湿热灭菌，的湿热灭菌，以到达以到达SAL10-6SAL10-6采用采用F08F08的湿热灭菌，以的湿热灭菌，以到达到达SAL10-6SAL10-6是否能否对药液除菌过滤能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封药液除菌过滤及无菌灌封无

4、菌原料，无菌配制无菌原料，无菌配制无菌灌封无菌灌封是否F0F0、污染菌与无菌保证值的关系、污染菌与无菌保证值的关系 nSALSALF0/D lgN0F0/D lgN0nSAL:SAL:无菌保证值，残存污染概率无菌保证值，残存污染概率的负对数的负对数nF0:F0:灭菌工艺的规范灭菌时间灭菌工艺的规范灭菌时间nD D：121121度下污染菌的耐热参数度下污染菌的耐热参数nNoNo：灭菌开场前的污染菌数：灭菌开场前的污染菌数决议无菌保证的主要环节决议无菌保证的主要环节无菌保证无菌保证灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌前微生物污染灭菌设备灭菌设备灭菌工艺验证灭菌工艺验证二次污染二次污染包装密封性包装

5、密封性原料原料设备和消费过程设备和消费过程消费环境消费环境消费时限消费时限无菌保证管理体系无菌保证管理体系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺选择的根据灭菌工艺选择的根据三、无菌保证工艺研讨的根本内容三、无菌保证工艺研讨的根本内容n为选择灭菌工艺而作的研讨为选择灭菌工艺而作的研讨n制定无菌保证工艺及规范制定无菌保证工艺及规范n影响剂型的选择影响剂型的选择n影响质量规范的制定影响质量规范的制定n对灭菌工艺或无菌消费工艺的验证对灭菌工艺或无菌消费工艺的验证n产品密封系统的完好性验证产品密封系统的完好性验证为选择灭菌工艺而作的研讨为选择灭菌工艺而作的研讨n决策树越

6、往下，风险越大决策树越往下，风险越大n需求提供否认优先工艺的必要证据需求提供否认优先工艺的必要证据n确定无菌保证工艺参数确定无菌保证工艺参数n确定灭菌设备的控制精度确定灭菌设备的控制精度n灭菌工艺验证的精细程度灭菌工艺验证的精细程度n灭菌前微生物灭菌前微生物n消费环境干净度消费环境干净度研讨的前期预备研讨的前期预备n影响产品热稳定性的要素分析影响产品热稳定性的要素分析n灭菌提供了高温，触发、加快化学反响灭菌提供了高温，触发、加快化学反响n文献或根底科学根据文献或根底科学根据n活性成分的化学构造能否稳定活性成分的化学构造能否稳定n活性成分在高温下能够进展的化学反响活性成分在高温下能够进展的化学反

7、响n从化学反响的基理提示反响的必要内因和从化学反响的基理提示反响的必要内因和外因外因n氧化复原反响氧化复原反响n聚合和环合反响聚合和环合反响n水解反响水解反响n其它反响其它反响研讨的前期预备n确定研讨思绪大纲确定研讨思绪大纲n目的研发、确定最终灭菌工艺条件目的研发、确定最终灭菌工艺条件n中心控制化学反响的内因和外因中心控制化学反响的内因和外因n方式定量研讨灭菌前后活性成分含量变方式定量研讨灭菌前后活性成分含量变化或相关物质含量变化化或相关物质含量变化选择灭菌工艺的研讨过程选择灭菌工艺的研讨过程n研讨化学反响的内因和外因研讨化学反响的内因和外因n规范的灭菌工艺下，经过改动某些条件，规范的灭菌工艺

8、下，经过改动某些条件，限制化学反响限制化学反响n探求其它灭菌工艺，能否降低化学反响量探求其它灭菌工艺，能否降低化学反响量例：氨基酸液限制氧化反响n内因氧化反响的底物：氧气n氧气对产品的污染n药液溶解氧n产品顶空氧n选择降低氧气污染的方法n化学抗氧剂除氧n物理除氧n总氧及灭菌工艺对产质量量的影响n灭菌前后吸光度、活性成分含量的变化例：氨基酸液限制氧化反响n灭菌工艺：灭菌温度和灭菌时间的组合灭菌工艺：灭菌温度和灭菌时间的组合n单纯的高温对氨基酸没有显著影响单纯的高温对氨基酸没有显著影响n其它要素其它要素npHn微量过渡金属微量过渡金属n光照光照n需求本卷须知需求本卷须知n金属螯合剂、抗氧化剂平安限

9、量金属螯合剂、抗氧化剂平安限量氨基酸灭菌工艺研讨成果n研讨成果研讨成果n制定氧含量限制制定氧含量限制n确定抗氧剂、添加剂的种类和含量限制确定抗氧剂、添加剂的种类和含量限制n确定灭菌工艺条件确定灭菌工艺条件F08其它化学反响其它化学反响n聚合、环合、水解反响聚合、环合、水解反响n受灭菌工艺的影响受灭菌工艺的影响n同样的同样的Fo值，较高的温度和较短的时间组值，较高的温度和较短的时间组合，有利于降低化学反响量合，有利于降低化学反响量n选择较高温度和较短时间的组合，受灭菌选择较高温度和较短时间的组合，受灭菌设备的限制热分布和热穿透较难控制设备的限制热分布和热穿透较难控制n通常通常pH的影响显著的影响

10、显著n放弃最终灭菌工艺应作全方位的研讨放弃最终灭菌工艺应作全方位的研讨放弃最终灭菌工艺的前提放弃最终灭菌工艺的前提n同类产品没有最终灭菌工艺的先例同类产品没有最终灭菌工艺的先例n已深化研讨相关化学反响的机理已深化研讨相关化学反响的机理n已穷尽技术方法试图阻止化学反响发生已穷尽技术方法试图阻止化学反响发生n证明合理技术条件下无法有效阻止化学反证明合理技术条件下无法有效阻止化学反响响n确有研制注射剂的临床需求确有研制注射剂的临床需求灭菌工艺或无菌消费工艺的验证灭菌工艺或无菌消费工艺的验证n灭菌设备的适用性灭菌设备的适用性n能提供足够准确的热穿透能提供足够准确的热穿透F0n适用于灭菌工艺适用于灭菌工

11、艺F0范围范围n灭菌工艺的适用性灭菌工艺的适用性n到达无菌保证程度到达无菌保证程度n到达理化规范到达理化规范n无菌消费工艺的适用性无菌消费工艺的适用性灭菌工艺或无菌消费工艺的验证灭菌工艺或无菌消费工艺的验证n灭菌工艺灭菌工艺n过度杀灭灭菌工艺过度杀灭灭菌工艺n用热穿透实验证明用热穿透实验证明12F0平均值平均值 3STD 上限上限n残存概率灭菌工艺残存概率灭菌工艺n灭菌工艺参数灭菌工艺参数n灭菌温度和灭菌温度和F0范围，灭菌前污染菌浓度和范围，灭菌前污染菌浓度和耐热性耐热性n热穿透实验证明热穿透实验证明8F0平均值平均值 3STD 上上限限n用微生物挑战实验证明在灭菌前污染菌数用微生物挑战实验

12、证明在灭菌前污染菌数量和污染菌的量和污染菌的D值符合预定限制前提下，灭值符合预定限制前提下，灭菌工艺能保证产品的残存污染概率不超越菌工艺能保证产品的残存污染概率不超越10-6灭菌工艺或无菌消费工艺的验证灭菌工艺或无菌消费工艺的验证n无菌消费工艺无菌消费工艺n验证消费设备、药品容器等的灭菌工艺验证消费设备、药品容器等的灭菌工艺n验证除菌过滤器对特定药液中的缺陷假单验证除菌过滤器对特定药液中的缺陷假单胞菌的截留才干胞菌的截留才干107/cm2n培育基灌装实验培育基灌装实验存在的问题存在的问题n随便地放弃最终灭菌工艺随便地放弃最终灭菌工艺n没有深化分析活性成分热不稳定的缘由没有深化分析活性成分热不稳

13、定的缘由n没有仔细地采取措施阻止化学反响的进展没有仔细地采取措施阻止化学反响的进展n缺乏无菌保证工艺的验证技术缺乏无菌保证工艺的验证技术n存在众多治疗性大输液存在众多治疗性大输液n灭菌不充分灭菌不充分n未经审批擅自添加抗氧剂、螯合剂等未经审批擅自添加抗氧剂、螯合剂等n擅自添加活性成分投料量擅自添加活性成分投料量例：复方氨基酸注射液例：复方氨基酸注射液n主要问题主要问题n灭菌不充分，灭菌不充分，110 下下15分钟，无菌保分钟，无菌保证有缺陷证有缺陷n大量参与抗氧化剂大量参与抗氧化剂 500ppm，诱发变，诱发变态反响如哮喘态反响如哮喘n因某些氨基酸易氧化而过量投料，产生因某些氨基酸易氧化而过量

14、投料，产生众多降解产物，却难以定性定量众多降解产物，却难以定性定量n废质量量规范程度低，含量范围宽废质量量规范程度低，含量范围宽80-120%对对 策策n进展深化的工艺研讨，改良消费工艺进展深化的工艺研讨，改良消费工艺n采用可靠的除氧技术和控制方法实现：采用可靠的除氧技术和控制方法实现：n100%按处方投料，抗氧化剂按处方投料，抗氧化剂500mg/ln灭菌工艺灭菌工艺121，8 F0 12n各成分含量各成分含量90-110%，稳定性很好，稳定性很好对对 策策n强化强化GMP，加强灭菌前微生物污染的控制，加强灭菌前微生物污染的控制n补充工艺研讨，从根本上提高无菌保证程补充工艺研讨，从根本上提高无

15、菌保证程度度n重新审核无菌保证工艺，及时纠正重新审核无菌保证工艺，及时纠正n以低风险的剂型替代高风险的剂型以低风险的剂型替代高风险的剂型总 结n无菌保证工艺分为最终灭菌工艺和非最终无菌保证工艺分为最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺无菌消费工艺灭菌工艺无菌消费工艺n按照灭菌工艺决策树选择无菌保证工艺按照灭菌工艺决策树选择无菌保证工艺n无菌保证工艺研讨主要是为选择灭菌工艺无菌保证工艺研讨主要是为选择灭菌工艺而作的研讨，应着重分析热不稳定的内因而作的研讨，应着重分析热不稳定的内因和外因，有针对性地采取措施提高稳定性和外因，有针对性地采取措施提高稳定性n研讨应以使产品适用最终灭菌工艺为目的研讨应以使产品适用最终灭菌工艺为目的n应将工艺研讨和产质量量评价亲密结合应将工艺研讨和产质量量评价亲密结合