第3章药物的杂质检查

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1、第一节 药物的杂质及其来源 药物的纯度是指药物纯净的程度，反映药物质量的优劣。含有杂质是影响药物纯度的主要因素。 药物的 (foreign、 impurities)包括包括： 1. 有毒副作用的物质 如：砷盐和重金属如：砷盐和重金属 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质性和疗效的物质 如：水分、异构体如：水分、异构体 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理科学管理的物质 如：如：ClCl- -、 SOSO4 42-2-信号杂质信号杂质反映工艺或纯度？反映工艺或纯度？1. 生产过程中引入生产过程中引入（1）原料、反应

2、中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质(AsPbFe)OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2S O47 0 7 5 C+例：例： 阿斯匹林的生产阿斯匹林的生产乙酰化不完全乙酰化不完全 水杨酸水杨酸(杂质杂质) 剩余原原料料Asiplin制剂过程中可能产生新物质制剂过程中可能产生新物质如：如： 制备过程中加热灭菌制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因注射剂 进一步脱羧转化进一步脱羧转化对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 苯胺苯胺 引起毒性反应引起毒性反应2 2 贮藏过程中引入贮藏过程中引入

3、 (1) 保管不善或贮存时间过长保管不善或贮存时间过长(2) 包装不当包装不当产生杂质发霉潮解、型转化、聚合、异构化、晶水解、氧化、分解在外界条件药品气、微生物温度、湿度、日光、空CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物二羟乙基过氧化物）药典规定药典规定: 起封后起封后24小时内使用小时内使用例例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下作用下, 易氧化分解为醛及有毒的易氧化分解为醛及有毒的过氧化物过氧化物.三种检查方法三种检查方法含量测定法含量测定法灵敏度法灵敏度法对照法对照法三三 杂质的限量检查杂质的

4、限量检查第二节第二节 药物的杂质限量及其计算药物的杂质限量及其计算杂质限量杂质限量 在不影响药物疗效、稳定性在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下及不发生毒性的前提下, ,药物中药物中所含杂质的最大允许量所含杂质的最大允许量. . 通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示操作操作: :平行试验平行试验比较两比较两比色管的颜色或比色管的颜色或浊浊度度, ,判断杂质限量是判断杂质限量是否符合规定否符合规定. .管管2 2（对照管）（对照管）管管1 1（样品管）（样品管） 取限度量的待检杂质对照品配成的对取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液照溶液, 与一定量供试品配成的供试品溶液与一定量供

5、试品配成的供试品溶液在相同条件下处理在相同条件下处理, 比较反应结果比较反应结果, 判断供判断供试液中所含杂质限度是否符合规定试液中所含杂质限度是否符合规定.1.对对照照法法杂质限量的计算杂质限量的计算供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量 %100ScVL供试品量标准溶液浓度标准溶液体积杂质限量%100ScVL%100ScVLm* 已知：cAs1 g/ml1106 g/mlVAs2.0 ml L=1 ppm= 0.0001%砷斑法检查砷斑法检查GlucoseGlucose中的中的AsAsg0 . 2%100%0001. 01012%1006LcVSm2.0-, Cl25ml100ml2.0g依

6、法检查样品过滤溶解水 %01. 0%100100251000201. 05L* 乙酰氨基酚中乙酰氨基酚中氯化钠氯化钠的检查的检查对照品溶液对照品溶液: : 标准标准NaCl溶液溶液( (10 g Cl-/ml)方法：取方法：取5.0ml 同法操作比较同法操作比较,浊度不得更大浊度不得更大.计算：氯化物限量是多少计算：氯化物限量是多少(% )？ 用用TLC检查盐酸检查盐酸Procaine注射液中的注射液中的对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸的限量。供试品中的限量。供试品中Procaine的浓度为的浓度为cs2.5 mg/ml，对，对照品溶液中照品溶液中对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸的浓度为的浓度为30 g/ml

7、，在同一薄层板上按同一条件点样、展开、在同一薄层板上按同一条件点样、展开、显色观察。显色观察。 供试品显示的杂质斑点与供试品显示的杂质斑点与对照品对照品溶溶液的液的主斑点主斑点比较，不得更深。比较，不得更深。求盐酸求盐酸Procaine注射液中注射液中对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸的限量的限量。 L = ( 30 /2.5）10-3100% = 1.2% 特殊杂质特殊杂质L的计算的计算 在在供试品溶液中加入试剂供试品溶液中加入试剂, ,在试验在试验条件下反应条件下反应, ,不得出现正反应不得出现正反应. . 既以既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量检测条件下反应灵敏度控制杂质限量. . 如：蒸馏水中

8、氯化物的检查如：蒸馏水中氯化物的检查不得发生浑浊、蒸馏水TSAgNOHNOml5033 5滴 1mL0.2mg/50mL 4g/mL2.灵灵敏敏度度法法 以一定的方法测定杂质的含以一定的方法测定杂质的含量或含量相关的物理量量或含量相关的物理量3.含含量量测测定定法法 高效液相色谱法高效液相色谱法药物中的杂质按药物中的杂质按来源来源分为分为 1.一般杂质：在自然界分布广，容在自然界分布广，容易引入药物中的物质易引入药物中的物质 。 如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。其检查方法收载在药典的附录附录中 2. 特殊杂质特殊杂质：指在有关药物生产或贮藏过程中，因其

9、生产工艺或药物本身的性质可能引入的杂质。 随药物的品种而异，如：Aspirin中的游离水杨酸、甾体激素中的其他甾体来源来源分为分为检查方法检查方法收载在收载在药典药典正文正文各药品的各药品的质量标准中质量标准中一、氯化物检查法一、氯化物检查法（一）原理 标准对照法 白色浑浊药物：AgClAgNOCl3HNO3 白色浑浊）（对照：AgClAgNO,NaCl3HNO3 Vc、水、水至样品10mlHNO dil253ml样品管比较浑浊程度暗处放置min5403TSAgNOml同上标准液（一定量）对照管1.0mL用水稀释至用水稀释至50mL6.0mL0.60g0.010%(浓度：浓度：10 gCl/m

10、l)（二）检查方法（二）检查方法 药典附录药典附录除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品葡萄糖中氯化物检查葡萄糖中氯化物检查在暗处放置5min (避免避免AgCl分解分解)同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较即得（三）测定条件（三）测定条件 1. 标准NaCl溶液 10g Cl/ml，50ml供试溶液中含5080g的Cl所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液58ml。 2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀HNO3 10ml为宜。 a) 加速AgCl浑浊的形成； b) 产生较好的乳浊； c）避免弱酸银盐如Ag2CO3、 A

11、g3PO4以及Ag2O沉淀的形成。需在硝酸酸性条件下需在硝酸酸性条件下？（三）测定条件（三）测定条件 3. 试剂：硝酸银 5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因AgCl见光易分解。 4. 供试液和对照液稀释后，再加AgNO3溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 （三）测定条件（三）测定条件 6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 7. 务必遵循平行操作原则务必遵循平行操作原则 （三）测定条件（三）测定条件 （四）干扰及排除（四）干扰及排除 1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。若供试品有色，需经处理后方可检查。 （1）内消色法：倍量法，如枸橼酸铁如枸橼酸铁铵中铵中 的检查的检查。 （2