抗甲状腺药物和肝损害

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1、抗甲状腺药物与肝功能损害抗甲状腺药物与肝功能损害湖南省人民医院肝病内科湖南省人民医院肝病内科 唐世刚唐世刚药物性肝病,又称为药物性肝损害（Drug induced liver injury, DILI） 1、流行病学 2、药物性肝病的发病机理 3、药物性肝病的临床特点和类型 4、药物性肝病的诊断 5、抗甲状腺药物与肝损害 6、治疗原则药物性肝病流行病学药药药药 物物物物代谢激活代谢激活代谢激活代谢激活（第（第（第（第 1 1相反应）相反应）相反应）相反应）修复机制修复机制修复机制修复机制CYP450CYP450细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡遗传因素遗传因素遗传

2、因素遗传因素脂质过氧化脂质过氧化脂质过氧化脂质过氧化膜功能损害膜功能损害膜功能损害膜功能损害活性中间体活性中间体活性中间体活性中间体共价结合共价结合共价结合共价结合蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质酶功能损害酶功能损害酶功能损害酶功能损害细胞坏死细胞坏死细胞坏死细胞坏死环境因素环境因素环境因素环境因素蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质获得抗原性获得抗原性获得抗原性获得抗原性变态反应变态反应变态反应变态反应灭活、解毒灭活、解毒灭活、解毒灭活、解毒核酸核酸核酸核酸基因突变基因突变基因突变基因突变癌变癌变癌变癌变 致畸致畸致畸致畸（第（第（第（第 2 2相反应）相反应）相反应）相反应）谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽

3、S S转移酶转移酶转移酶转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶稳定代谢物稳定代谢物稳定代谢物稳定代谢物药物药物/ /毒物毒物氧化氧化/ /还原（还原（1 1相酶类）相酶类）结合反应（结合反应（2 2相酶类）相酶类）胆汁排泄胆汁排泄（3 3相反应）相反应）一、非免疫机制 1、毒性代谢产物的作用：CYP450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。 2、药物性肝内胆汁淤积：主要是肝细胞基底膜和毛细胆管的转运体、离子交换、钠钾ATP酶、肝细胞膜脂膜结构的完整性发生改变。二、免疫机制1、药物引起变态反应

4、：与肝特异性蛋白结合，ADCC2、药物诱发CYP抗体：药物与CYP共价结合修饰蛋白，激活TH，刺激B细胞产生抗体药物性肝病发病机理 (一一)药物性肝损害的诊断分类药物性肝损害的诊断分类 1989年国际医学科学组织理事会（年国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Scrences , CIOMS) 建立，最近由建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订修订 ww.fda.gov/cder/livertor/presen

5、tations2005 肝细胞损伤型：肝细胞损伤型：ALT 3 ULN 且且 5 胆汁淤积型胆汁淤积型 ：ALP 2 ULN 且且 2 混混 合合 型型 ：ALT 3 ULN，ALP 2 ULN，2 2:1自身免疫性疾病自身免疫性疾病抗核抗体抗平滑肌抗体Y球蛋白甲亢是伴发肝损害发生率高的疾病甲亢性肝损害的发生率为甲亢性肝损害的发生率为39.7%Graves病是在遗传的基础上因精神和环境而诱发的器官特异性自身免疫性甲状腺疾病，可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害1.张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-14