马来酸阿伐曲泊帕片-详细说明书与重点.docx

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1、马来酸阿伐曲泊帕片英文名:MaleateAvatrombopagTablets汉语拼音：MalaiSuanafaqubopapian【适应症】本品适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。【用法用量】本品为口服给药，应与食物同服，每天一次、连续口服5天。若出现漏服，应在发现时立即服药，并在次日按原计划时间服用下一剂。不得通过增加单次的剂量以弥补漏服的剂量。在择期行有创性检查或手术前10至13天开始服用本品。根据患者的血小板计数选择推荐剂量（参见表1）。在慢性肝病患者的临床试验中仅对本品每天一次、持续5天的给药方案进行

2、了研究（见【临床试验】）。患者应完成全部5天治疗，并在末次给药后的5至8天内接受手术。表1:推荐剂量和持续时间：血小板计数（x109/L）日剂量口服时间<4060mg（3片）5天40<5040mg（2片）5天监测：在本品治疗前和诊断性检查/手术当天测定血小板计数，确保血小板升高至目标水平。【规格】20mg（按C29H34CI2N6O3S2计）【注意事项】血栓形成/血栓栓塞并发症：阿伐曲泊帕是一种血小板生成素（TPO）受体激动剂TPO受体激动剂与慢性肝病患者的血栓形成以及血栓栓塞并发症有关。在接受TPO受体激动剂治疗的慢性肝病患者中已有门静脉血栓形成的报道。在本品开展的ADAPT-1

3、和ADAPT-2两项临床试验中，共有一名接受阿伐曲泊帕治疗的合并血小板减少症的慢性肝病患者（n二1/430）在治疗期间发生门静脉血栓形成事件。合并已知血栓栓塞危险因素的患者，包括遗传性血栓前期状态（凝血因子VLeiden突变，凝血酶原基因20210A突变，抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏或蛋白S缺乏），在接受阿伐曲泊帕治疗时会增加血栓形成的风险。慢性肝病患者不得通过服用阿伐曲泊帕恢复正常的血小板计数。应参照用法用量使用本品。治疗期间应注意观察患者是否有血栓栓塞的症状和体征，一旦发生应及时治疗。妊娠：目前妊娠期妇女用药的数据不足。根据动物生殖研究的结果，孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害（见药理毒理）。如

4、妊娠期妇女经医生评估获益风险后，仍需使用本品治疗，则应充分告知本品对胎儿的潜在风险。哺乳期妇女：尚未获得关于人乳汁中有无阿伐曲泊帕分泌，以及对母乳喂养的婴儿是否有影响的信息。根据动物实验推测，本品极有可能会出现在人乳汁中，并有可能会导致母乳喂养婴儿出现严重不良反应，所以在本品治疗期间和最后一剂用药后至少2周内不推荐母乳喂养。为最大限度地减少暴露，哺乳期妇女应在治疗期间和本品最后一剂后的两周内中断母乳喂养、吸出乳汁并丢弃。【临床试验】在两项设计相同的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究ADAPT-1研究（NCT01972529）和ADAPT-2研究（NCT01976104）中，评估了本品在接受

5、择期诊断性检查或手术的慢性肝病相关血小板减少症患者中的疗效。根据患者基线血小板计数将其分为低基线血小板计数队列（40x109L）或高基线血小板计数队列（N40至50X109L）；并以2:1的比例随机分配至阿伐曲泊帕组或安慰剂组；根据患者是否合并肝细胞癌（HCC）和诊断性检查或手术的出血风险（低、中或高）进行分层。未纳入接受神经外科手术、开胸手术、剖腹手术或器官切除术的患者。低基线血小板计数队列中的患者口服本品60mg/次或安慰剂，每日1次，连续口服5天，高基线血小板计数队列中的患者口服本品40mg/次或安慰剂，每日1次连续口服5天；在末次治疗后的5至8天内接受诊断性检查或手术。所有受试者中66

6、%为男性，35%为女性；中位年龄58岁；61%为白人34%为亚洲人，3%为黑人；低基线血小板计数队列和高基线血小板计数队列的患者特征相似。在ADAPT-1研究中（n二231）,149名患者接受本品治疗,82名患者接受安慰剂治疗。低基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕组和安慰剂组的平均基线血小板计数分别为31.1X109/L和30.7xl09/Lo高基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕组和安慰剂组的平均基线血小板计数分别为44.3X109/L和44.9xl09/Lo在ADAPT-2研究中(n=204),128名患者接受本品治疗,76名患者接受安慰剂治疗。低基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕组和安慰剂组的平

7、均基线血小板计数分别为32.7X109/L和32.5X109/L。高基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗患者的平均基线血小板计数分别为44.3X109/L和44.5xl09/Lo不同基线血小板计数队列的患者均接受了包括低、中和高出血风险在内的不同类型的诊断性检查或手术；所有患者中有60.8%(248/430)、17.2%(70/430)和22.1%(90/430)分别接受了低、中或高出血风险的诊断性检查或手术。阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗组中接受低、中、周出血风险诊断性检查或手术的患者比例相似。主要疗效终点是应答患者比例，定义为随机分组后至诊断性检查或手术后7天内不需接受血小板输注且不因

8、出血而接受任何急救治疗的患者比例。次要疗效终点包括诊断性检查或手术当天血小板计数>50xl09/L的患者比例以及血小板计数从基线到手术日的变化。用于止血的急救治疗包括：全血输注、红细胞(RBC)输注、血小板输注、新鲜冰冻血浆(FFP)或冷沉淀输注、维生素K、去氨加压素、重组活化因子Vlk氨基己酸、氨甲环酸、止血手术或介入治疗。在两个基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕组中的应答患者比例高于安慰剂组，且具有临床意义和统计学显著性差异。此外，两项研究均表明，在两个队列中，阿伐曲泊帕组在诊断性检查或手术当天达到目标血小板计数('50x109/L)的患者比例均高于安慰剂组：低基线血小板计数队

9、列在ADAPT-1研究中分别为69%和4%(P<0.0001)；在ADAPT-2中分别为67%和7%(P<0.0001)；高基线血小板计数队列在ADAPT-1研究中分别为88%和21%(P<0.0001)；在ADAPT-2研究中分别为93%和39%(P<0.0001)o、两个队列中阿伐曲泊帕组血小板计数从基线至诊断性检查或手术当天的平均变化幅度均高于安慰剂组：低基线血小板计数队列在ADAPT-1中变化幅度分别为32X109/L和0.8X109/L(P<0.0001)；在ADAPT-2研究中分别为31.3xlO9/L和3.0X109/L(P<0.0001)；高

10、基线血小板计数队列在ADAPT-1中变化幅度分别为37.1X109/L和1.0X109/L(P<0.0001)；在ADAPT-2研究中分别为44.9X109/L和5.9X109/L(P<0.0001)o阿伐曲泊帕组从给药后第4天开始，观察到血小板计数增加，在第10-13天达到峰值，诊断性检查或手术后第7天降低，然后在第35天恢复至接近基线值。【药理】遗传毒性：阿伐曲泊帕Ames试/验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠'体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性和雌性大鼠体内的暴露量（以AUC计）分别为人推荐剂量（60mg/天）下暴露量的2

11、2和114倍时，阿伐曲泊帕对生育力和早期胚胎发育未见影响。致癌性：在两年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予阿伐曲泊帕20.60.160mg/kg和20、50、160mg/kgo雌性大鼠在160mg/kg/天剂量下可见胃神经内分泌细胞（肠嗜铭细胞样细胞）胃肿瘤（类癌）发生率升高，该剂量下的暴露量（以AUC计）相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的117倍。胃类癌可能与毒性试验中所观察到的长期高胃泌素血症有关。通常认为啮齿类动物中高胃泌素血症相关的胃类癌在人类中低风险或与人类相关性低。幼龄动物毒性：在幼龄大鼠10周重复给药毒性试验中，幼龄大鼠经口给予阿伐曲泊帕20300mg/kg/天，未见药物相关

12、的死亡或异常临床症状；100.300mg/kg/天剂量下胃出现剂量依赖性的腺上皮变性、再生性增生和萎缩，100mg/kg/天剂量下雄性大鼠的暴露量（以AUC计）相当于人推-荐剂量60mg/天暴露量的14倍；雌性大鼠在300mg/kg/天剂量下可见肾脏局灶性矿化的背景性病变发生率增加，该剂量下雌性动物的暴露量（以AUC计）相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的50倍。代谢：阿伐曲泊帕主要通过细胞色素P450（CYP）2C9和CYP3A4代谢。排泄：本品88%经粪便排泄，其中原型排泄占比34%。仅6%经尿液排泄。特殊人群：年龄（18-86岁）、体重（39-175kg）、性别、种族白人、非洲裔美国人和东亚人（即日本人、中国人和韩国人）、任何级别的肝功能损害Child-Turcotte-Pugh,CTPA、B和C级，或终末期肝病模型（MELD）评分4-23和轻度至中度肾功能损害（CLcr三30mL/min）对阿伐曲泊帕的药代动力学均无有临床意义的影响。年龄（<18岁）、重度肾功能损害（CLcr<30mL/min,Cockcroft-Gault）,以及血液透析，对阿伐曲泊帕药代动力学的影响尚不清楚。25°C以下保存。