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1、晚期胃肠间质瘤晚期胃肠间质瘤( (GISTGIST) )的药物治疗的药物治疗冯继锋 教授江苏省肿瘤医院南京医科大学附属肿瘤医院GIST的流行病学的流行病学胃肠道(GI)最常见的肉瘤 间叶源（结缔组织）性肿瘤 占所有胃肠道肿瘤的0.2%，但占胃肠道肉瘤的 80%高发年龄为40-60岁 男、女发病率相当，但有些报道提示男性发病率略高最近GIST被确认为具有独立临床和组织病理学特征的肿瘤 以往曾误诊为平滑肌肉瘤/其他梭形细胞癌GIST的年发病率为14.5/100万（与慢性粒细胞性白血病相似）；患病率为129/100万。Cancer Facts & Figures. 2003.Fletcher et
2、al. Hum Pathol. 2002;33:459.Miettinen et al. Pol J Pathol. 2003;54:3.Joensuu et al. Lancet Oncol. 2002;3:655. Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577O.Kindblom. At: http:/www.asco.org. GIST的流行病学的流行病学 GIST 可以发生在胃肠道的任何部位、腹腔内其他部位或后腹膜。50%胃25%小肠10%15%结肠Colon其他部位（直肠、食管、肠系膜、后腹膜）转移性转移性GISTGIST中
3、位生存期中位生存期转移性转移性GISTGIST传统化疗临床研究汇总传统化疗临床研究汇总 Number of Partial ResponseRegimen Patientsn (%)DOX + DTIC433 (7%)DOX + DTIC +/ IF6010 (15%)IF + VP-16100 (0%)Paclitaxel151 (7%)Gemcitabine170 (0%)Liposomal DOX150 (0%)DOX120 (0%)DOX or docetaxel90 (0%)High-dose IF260 (0%)EPI + IF130 (0%)Various404 (10%)DTI
4、C/MMC/DOX/CDDP/GMCSF211 (5%)Temozolamide190 (0%)TOTAL28019 (6.8%)GIST临床表现，形态学临床表现，形态学及及诊断诊断GIST：临床表现：临床表现体征/症状与肿瘤的位置和大小有关大多数患者出现恶心、呕吐、疼痛、体重减轻、可触及的肿块以及导致贫血的出血2出现症状的平均持续时间为4-6个月2症状症状发生率发生率腹痛5070%GI出血50%诊断时诊断时GIST症状症状11. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220.2. Ghanem N et al. Eur Radiol. 20
5、03;13:1669-1678.GIST病理表现病理表现1:组织学表现组织学表现梭形细胞型上皮样型混合型1.Corless CL et al. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586.2.Fletcher CD et al. Hum Pathol. 2002;33:459-456. 3.Wardelmann E. et al. J Mol Diagn 2004;6:197-204 其它排列结构其它排列结构黏液样变性黏液样变性团丝样纤维团丝样纤维GIST的病理学表现的病理学表现2: :免疫组化表现免疫组化表现GIST特征性表达CD117（95%） CD117阳性表达应定位
6、在肿瘤细胞膜和（或）细胞浆 GIST特征性表达DOG-1（98%）大多数表达CD34（70%）局灶性表达SMA（40%）和S-100蛋白（5%）通常不表达desmin（2%）Chinese Clinical Oncology，Sep 2011，Vol 16，No 9胃肠道间叶来源的肿瘤CD117 免疫组化检测GIST是DOG1 检测GIST是否否c-kit基因检测有突变无突变GISTPDGFRA基因检测有突变无突变可能为GIST野生型GIST或其它GIST病理诊断思路病理诊断思路Chinese Clinical Oncology，Sep 2011，Vol 16，No 9基因检测基因检测基因检测
7、应该在有资质的实验室进行基因检测的主要目的是明确诊断和指导治疗应优先检测最常见的突变位点 KIT 11、9、13、17 PDGFRA 12、18 推荐采用聚合酶链式反应（PCR）扩增- 直接测序的方法Chinese Clinical Oncology，Sep 2011，Vol 16，No 9推荐对所有转移复发性GISTs进行突变分析对原发GIST手术后的高危人群进行突变分析对疑难病例（组织学符合GIST，但CD117 阴性）应该进行KIT或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断鉴别家族性GIST，儿童GIST, NF1Blay JY et al. Ann Oncol. 2005 ;16 :
8、566-578.基因检测的对象基因检测的对象原发灶完全切除的局限性原发灶完全切除的局限性GIST危险度评估危险度评估 GIST危险度的评估应该包括： 肿瘤大小 核分裂像 原发肿瘤的部位 及肿瘤是否发生破裂2008年4月，美国国立卫生署（NIH）重新讨论了原发GIST切除后的风险分级，并形成了共识。在这个新的分级中，将原发肿瘤部位（原发于胃外的GIST较原发胃GIST的预后差）和肿瘤破裂作为预后的评估指标。 2008年年改良的改良的NIH危险度评估危险度评估危险度分级肿瘤大小（CM）核分裂数/ 50HPF原发肿瘤部位极低 5胃10任意任意部位任意10任意部位55任意部位2.1-5.05非胃5.1
9、-10.05非胃晚期胃肠间质瘤的治疗晚期胃肠间质瘤的治疗lGIST治疗简史l晚期GIST治疗的临床研究l晚期GIST疾病进展的处理GIST治疗简史1998 2001 2002 2003 2005 2008 2009 2010 2011 c-KIT 基因基因Zero PatientB2222BFR14EORTC62005 / S0033-Meta GISTACOSOG Z9001SSG XVIIILi J et al. EJSORTOG 0132正在进行正在进行: EORTC 62024, PERSIST研究研究FDA 批准晚期适应症sFDA 批准晚期适应症FDA 批准辅助适应症sFDA 批准辅
10、助适应症1998年首次报道kit基因突变导致GIST的发生Prof. Heikki JoensuuZero PatientN Engl J Med, Vol. 344, No. 14 April 5, 2001Zero Patient50岁女性GIST患者经多次手术和化疗后出现肿瘤复发和转移。然后给予伊马替尼治疗伊马替尼治疗前肝脏多发转移灶治疗4周后肿瘤出现囊性变治疗8个月后转移灶缩小，部分转移灶消失KIT 受体的结构n III型酪氨酸激酶受体n 细胞外配体结合区：干细胞因子 (SCF)n SCF与KIT结合所产生的下游效应是细胞增殖和抗凋亡n 细胞内区包括n 2 个酪氨酸激酶区n 多个自身磷
11、酸化位点Extracellular Domain (exon 9, 10.2%)Juxtamembrane Domain (exon 11, 66.1%)Tyrosine Kinase Domain I (exon 13/14, 1.2%)Tyrosine Kinase Domain II (exon 17, 0.6%)= common mutation siteATPKit Receptor StructurePP PADPPPPP PATP信号转导信号转导激酶结构域底物效应分子nKIT激酶区通过磷酸化激活底物蛋白，如磷酸肌醇-3激酶（ PI3 -K） n激活的底物促发了信号传导的级联反应，
12、以细胞的增殖和存活为最终结局。Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.Druker et al. Nat Med. 1996;2:561.C29H31N7OCH4SO3分子量589.7GFR=生长因子受体；EGFR=表皮生长因子受体；VEGFR=血管内皮细胞生长因子受体；IGFR=胰岛素样生长因子受体；PKC=蛋白激酶C；FGFR=成纤维细胞生长因子受体。Manley et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S19.P
13、PP PATP表达表达伊马替尼激酶区Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.30NCCN推荐伊马替尼为不可切除，复发或转移GIST的标准一线治疗n NCCN推荐伊马替尼为不可切除，复发或转移GIST的标准一线治疗n 外显子9突变的GIST患者一线标准药物-高剂量伊马替尼n 标准剂量400mg/天；如果KIT外显子9突变推荐剂量800mg/天转移复发转移复发/ 不可切除的不可切除的GIST伊马替尼治疗伊马替尼治疗 400mg/日日继续伊马替尼治疗继续伊马替
14、尼治疗400mg/日日疾病控制疾病控制残留病灶残留病灶考虑手术切除残余病灶考虑手术切除残余病灶疾病进展（参考右侧治疗）疾病进展（参考右侧治疗）继续伊马替尼治疗继续伊马替尼治疗400mg/日日继续伊马替尼治疗继续伊马替尼治疗400mg/日日对伊马替尼反对伊马替尼反应良好应良好疾病进展疾病进展手术手术疾病进展疾病进展增加伊马替尼剂量到增加伊马替尼剂量到800mg/日日舒尼替尼舒尼替尼治疗治疗进入临床试验进入临床试验局灶性进展局灶性进展全面进展全面进展中国GIST诊断治疗专家共识 V2011GIST 晚期治疗中国共识32晚期GIST治疗的临床研究33B2222研究设计n 期、前瞻性、开放性、多中心、
15、随机研究n 主要终点: OSn 次要终点: ORR, TTP和安全性不可手术或转移性不可手术或转移性 GIST GIST (N=147)(N=147)组织学确认的成人患者组织学确认的成人患者, ,表达表达CD117CD117抗原的不可手术切抗原的不可手术切除或转移性除或转移性可测量（可测量（SWOGSWOG原则）原则）ECOGECOG评分小于或等于评分小于或等于2 2（后来（后来修正为小于或等于修正为小于或等于3 3）预期生存期至少预期生存期至少6 6个月个月足够的造血，肾脏，和肝功能足够的造血，肾脏，和肝功能伊马替尼(400 mg/d)伊马替尼(600 mg/d)随机分组随机分组 (1:1)
16、 (1:1)Arnold R.et al. JCO 2009 27(28):4656-6384%Charles D Blanke. Journal of clinical oncology 2008;26(4):620-584%患者临床获益患者临床获益3倍延长中位生存时间至倍延长中位生存时间至57个月个月治疗中位起效时间治疗中位起效时间12周周B2222试验结果首次报道药物浓度不足明显影响伊马替尼疗效n B2222研究的回顾性分析显示：n 患者血药浓度一旦低于1110ng/ml，整体TTP缩短约2/3。n 11.3m VS 30.6m VS 33.1m (p=0.01)GD Demetri,
17、et al. J Clin Oncol. 2009;27(19):3141-7B2222研究意义u美国FDA罕见地仅靠一个II期试验数据就批准了新药的适应症u奠定了格列卫治疗转移性/不可切除GIST的标准一线地位u确认伊马替尼400mg/d为起始治疗剂量u首次报道患者临床获益所需的最低血药浓度为1110 ng/mlMeta-GIST 研究设计OS:总生存；PFS:无疾病进展生存1. Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin .Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271.2. Rankin C et al Proc Am Soc Clin On
18、col. 2004;23:815. Abstract 9005.3. Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.伊马替尼400mg/天伊马替尼800mg/天转移性或不可切除的GIST (n=1640)US组间SWOG S0033研究：OS和PFS是主要终点1，2EORTC62005研究：PFS是主要终点3转移性或不可切除GIST进展后加量至800mg，仍有1/3的患者受益n晚期GISTn随机分组n400mg/d，进展后转到800mg/dn800mg/d (400mg bid)R400mg/d800mg/
19、dN=133N=1172.327.159.41.132884EORTC 62005 & S0033 基因分析表明，Exon9突变患者从初始剂量800mg/d治疗获益Exon 9 突变转移性或不可切除GIST：初始剂量伊马替尼800mg能延迟疾病进展的发生以及提高客观缓解率。40Meta-GIST研究意义 开创靶向药物加量的学术领域先驱 Exon 9 突变转移性或不可切除GIST建议初始剂量伊马替尼800mg/d 对于c-kit 外显子9 突变的国人GIST 患者，初始治疗可以给予伊马替尼600mg /d11.中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）J Clin Oncol 25:1107
20、-1113.41法国肉瘤组的BFR14试验晚期晚期/转移性转移性GIST (N=182) (N=182)年龄至少年龄至少1818岁岁组织学确认的转移性组织学确认的转移性GISTGIST免疫组化确认免疫组化确认CD117CD117表达表达ECOGECOG评分评分0-30-3患者之前没有接受伊马替患者之前没有接受伊马替尼治疗，之前没有恶性疾尼治疗，之前没有恶性疾病，肾脏、心脏和肝功能病，肾脏、心脏和肝功能正常正常没有同时接受其它治疗没有同时接受其它治疗CRPRSD随随机机分分组组中止中止PD重新开始格列卫重新开始格列卫400 mg治疗治疗继续格列卫继续格列卫 400 mg治疗治疗IM 400 mg
21、/dI 组组C 组组如果可切除则尽可能如果可切除则尽可能进行手术切除进行手术切除1, 3年年随访随访 主要终点：PFS 次要终点： OS，中止治疗组重新开始格列卫 治疗的反应，生活质量(QoL) (EORTC-QLQC30)停药后患者疾病迅速进展，PFS明显下降治疗年后随机（治疗年后随机（n=58)1 治疗年后随机（治疗年后随机（ n=50) 21.Blay JY et al. J Clin Oncol.2007 Mar 20;25(9):1107-13 2.Adenis et al. J Clin Oncol 2008;26(15S):abstract 1052243治疗中断疾病进展后重新伊
22、马替尼治疗获益不及持续治疗Best response after imatinib restartALLN=51TestCRN=8PRN=23SDN=18PDN=2Response at randomizationFishers Exact P =0.004CR874019 PR0129223 SD04509 中断伊马替尼治疗疾病进展后重新给予伊马替尼治疗的反应：仅有42% (8/19) CR患者能重新获得CR，52% (12/23 )PR患者重新获得PR。J Clin Oncol 2011; 29: 10054. Ann Oncol. 2012 Feb 21 44BFR14试验意义n 复发转
23、移的GIST不能中断治疗n 中断治疗后患者疾病迅速进展，PFS明显下降n 只有持续格列卫治疗患者才能持续获益45晚期GIST疾病进展的处理400mg伊马替尼治疗失败后的处理n 确认治疗失败 Choi标准 VS RECIST标准n 判断原因n治疗中断n药物浓度n二次突变n 确定处理方案51岁男性，结肠原发GIST伴腹膜转移：（A）治疗前CT扫描，相对低密度的腹膜肿块（42Hu）（箭头所示）；（B）相应的FDG-PET，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所示）。（C）治疗2个月，肿块增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶没有明显葡萄糖摄入（箭头所示），与临床症状好转一致。疾病真的进展了吗?改良的加强
24、CT评估标准：Choi标准疗效定义完全缓解 (CR)所有可测量病灶和不可测量病灶消失；无新病灶。部分缓解(PR)CT提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%, 或肿瘤密度下降 (HU) 15%：无新病灶；非可测病灶无明显进展。疾病稳定(SD)不符合 CR, PR 或 PD；肿瘤相关症状无加重。疾病进展(PD)CT提示可测量病灶最长径之和增加10%， 并且HU改变不符合PR标准：出现新病灶；瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。Choi 标准的优势1. 综合考虑肿瘤大小和密度的变化， 对评估伊马替尼的疗效更敏感2. 与PET-CT的结果相一致3. 与GIST长期生存获益的相关性强4. 尽早判断伊
25、马替尼治疗中的进展Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764伊马替尼治疗中发生疾病进展 各种原因导致的治疗中断n 患者的依从性不好n 不良反应n 血浆伊马替尼水平低于最低有效浓度n 合用与格列卫相互作用的药物n 药代动力学的差异n 突变状态（Exon18的D842V突变对伊马替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、达沙替尼原发耐药。）n 其他在决定下一步治疗计划时，应首先判断造成疾病进展的原因在决定下一步治疗计划时，应首先判断造成疾病进展的原因51400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习一：620
26、05和0033研究2.327.159.41.132815542个临床试验研究均发现当400mgIM治疗失败后约有1/3的患者再次获益。PFS时间，62005研究为11.6m， S0033研究PFS则为21.4m。400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习二：Kang等人的回顾性分析n 回顾性分析24例400mg伊马替尼进展的患者。n 其中12例患者直接加量至800mg；另外12例患者先加量至600mg，后4例再加量至800mg。n2 2例例PRPR，7 7例例SDSD。疾病控制率。疾病控制率与与6200562005研究和研究和00330033研究相似，研究相似，为为37.5%37.5%
27、。n 加量后整体耐受性好。6个月PFS和OS率分别为33.3%和70.7%韩国Dr.Kang研究n主要研究方法主要研究方法47例可评估的晚期GIST患者，均400mg治疗失败。评估加量至600mg及800mg之后的无进展生存期，伊马替尼获益时间（伊马替尼400mg及加量后的无进展生存期之和，Total Imatinib Benefit Time,TIBT），总生存和临床获益率、客观有效率。600 mg/天800 mg/天病人数4711PR3 (6.4%)0 (0%)SD16 (34.0%)0 (0%)PD28 (59.6%)11 (100%)疾病控制率19 (40.4%40.4%)0 (0%)
28、总生存21 months-伊马替尼获益时间123 weeks-Li J, et al., Abstract and Poster #103 ASCO-GI 2010400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习三：国人的数据TTP 34周周TTP 27.5周周Li J, et al., GIPAP physician meeting debate session伊马替尼伊马替尼400mg进展后直接换用舒进展后直接换用舒尼替尼尼替尼伊马替尼伊马替尼400mg进展后直接换用进展后直接换用舒尼替尼舒尼替尼400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习四：舒尼替尼III期研究深入分析IM 40
29、0mg/d治疗失败治疗失败21.4周周S003311.6周周6200527.5周周SU III期临床 IM400mg27.5周周SU III期临床 IM400mg34周周SU III期临床 IM400mg48.9周周39.1周周34.0周周IM 标准治疗失败后先增加剂量再次换用标准治疗失败后先增加剂量再次换用SU的总的总PFS优于优于直接换用直接换用SULi J, et al., GIPAP physician meeting debate session400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习四：增加增加IM剂量至剂量至800mg直接换直接换用用SUNCCN共识对400mg进展后的
30、治疗建议继续原先剂量或增加伊马替尼剂量或开始舒尼替尼治疗。ESMO共识对400mg进展后的治疗建议400mg治疗进展后的标准处理方法是增加剂量至800mg，除非基因分析发现明显耐药突变（D842V等*）。之后若伊马替尼加量后仍进展或不耐受，二线标准治疗药物是舒尼替尼。从不良反应的处理方面n 伊马替尼相对耐受性较舒尼替尼好n 伊马替尼加量后原有不良反应可能会加重，但不会出现新的不良反应，管理较为方便。n 转至舒尼替尼会出现新的不良反应，包括手足综合症、甲状腺功能减低，严重的口腔黏膜炎、心血管事件等等。其中手足综合症有亚洲人群报道发生率非常高。甲状腺功能减低和心血管事件也严重影响患者的生活质量。400mg伊马替尼失败后的选择n 从现有的数据看，伊马替尼400mg进展后加量治疗，约有1/3患者仍有机会获得疾病控制。n 从临床诊疗规范来看，欧洲肿瘤协会已经将加量作为400mg进展后的标准治疗方法。n 从病人总的治疗策略以及现有数据结合来看，400mg进展之后先加量后再转换至舒尼替尼治疗，可以获得更长的无进展生存时间，进而延长生存。n 从不良反应和病人管理的角度，伊马替尼加量不会出现新的不良反应，相对舒尼替尼安全性更加可靠。60
