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1、艾考恩丙替片ElvitegravirElvitegravir,Cobicistat,EmtricitabineandTenofovirAlafenamideFumarateTablets【成份】本品为复方制剂,每片含150mg艾维雷韦,150mg考比司他200mg恩曲他滨和10mg丙酚替诺福韦。【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】适用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的且无任何与整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦耐药性相关的已知突变的成人和青少年（年龄12岁及以上且体重至少为35kg）（参见用法用量和药理毒理）。【规格】每片含150mg艾维雷韦，150mg考比
2、司他,200mg恩曲他滨和10mg丙酚替诺福韦【用法用量】应由HIV疾病管理经验丰富的医生发起治疗。剂量：成人和年龄为12岁及以上且体重至少为35kg的青少年，每日一次，每次一片，随食物服用。如果患者在正常服药时间的18小时内漏服一剂艾考恩丙替片，则患者应尽快随食物补服一剂，并恢复正常服药时间。如果患者漏服一剂艾考恩丙替片超过18小时，则患者不应服用漏服的剂量，仅恢复正常服药时间即可。如果患者在服用艾考恩丙替片后1小时内呕吐，则应再服用一片。老年人：对于老年患者，无需调整艾考恩丙替片的剂量（参见【药代动力学】）。肾功能损害：对于肌醉清除率（CrCI）估值30mL/min的成人或青少年（年龄至少
3、为12岁且体重至少为35kg）,无需调整艾考恩丙替片的剂量。对于CrCI估值30mL/min的患者，不应使用艾考恩丙替片进行治疗，因为该人群中使用艾考恩丙替片的可用数据有限（参见【药代动力学】）。对于在治疗期间CrCI估值下降至低于30mL/min的患者，则应停用艾考恩丙替片（参巴细胞和其他HIV靶细胞）和巨噬细胞中的替诺福韦浓度方面，丙酚替诺福韦的有效性高于TDFO细胞内替诺福韦随后经过磷酸化，形成了药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助HIVRT整合嵌入病毒DNA（导致DNA链终止），从而抑制HIV复制。替诺福韦对HIV-l、HIV-2和HBV有活性。【药代动力学】吸收:感染
4、HIV-1的患者随食物口服药物之后，艾维雷韦在给药后约4小时观察到峰值血浆浓度，考比司他在给药后约3小时观察到峰值血浆浓度，恩曲他滨在给药后约3小时观察到峰值血浆浓度，丙酚替诺福韦在给药后约1小时观察到峰值血浆浓度。HIV-1感染患者中艾维雷韦Cmax、AUCtau和Ctrough的稳态均值（均值土SD）分别为1.70.39pg/mL、237.5四？h/mL和0.450.26pg/mL,此药物可提供的抑制指数约为10（Ctrough:野生型HIV-1病毒经蛋白结合率调整的IC95的比值）o考比司他CmaxsAUCtau和Ctrough的相应稳态均值（均值士SD）分别为l.l0.40|jg/mL
5、s8.33.8pg?h/mL和0.050.13|jg/mL,恩曲他滨的相应值分别为1.90.5kig/mL、134.5|jg?h/mL和0.140.25|ag/mLo丙酚替诺福韦Cmax和AUCtau的稳态均值分别为0.160.08|jg/mL和0.210.15口g?h/mL。与空腹状态相比，清淡饮食状态下艾维雷韦的Cmax和AUC分别增加了22%和36%,高脂饮食状态下则分别增加了56%和91%。清淡饮食并未影响考比司他暴露量，而高脂饮食状态下Cmax和AUC适度减小，降幅分别为24%和18%,但是未观察到艾维雷韦药效增强效应的差异。清淡饮食或高脂饮食并未影响恩曲他滨暴露量。与空腹状态相比，
6、随清淡饮食（400kcal,20%脂肪）或高脂饮食（800kcal,50%脂肪）给予艾考恩丙替片对丙酚替诺福韦总体暴露量的影响不具临床意义（与空腹状态相比，清淡饮食或高脂饮食状态下的AUC分别高约15%和18%）o分布:艾维雷韦的人血浆蛋白结合率为98-99%,药物浓度在Ing/mL至1.6口g/mL时,此结合率不受药物浓度影响。血浆与血液药物浓度比的均值为1.37。考比司他的人血浆蛋白结合率为97-98%,血浆与血液药物浓度比的均值为2O恩曲他滨与人血浆蛋白的体外结合率4%,且在0.02至200ng/mL的药物浓度范围内，不受药物浓度影响。处于血浆浓度峰值时，血浆与血液药物浓度比的均值约为1
7、.0,精液与血浆药物浓度比的均值约为4.0。替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率0.7%,在0.01-25|jg/mL的药物浓度范围内，不受药物浓度影响。临床研究期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率约为80%o生物转化：艾维雷韦主要通过CYP3A进行氧化代谢，其次通过UGT1A1/3酶进行葡萄糖醛酸化。经口给予增强型14C艾维雷韦后，艾维雷韦是血浆中的主要种类，约占循环放射性的94%。存在极低水平的芳香族和脂肪族羟基化或葡萄昔酸化代谢产物，对HIV-1显示出非常低的抗病毒活性，不会增加艾维雷韦的总体抗病毒活性。考比司他通过CYP3A（主要）和CYP2D6（次要）介导的氧化作用进行
8、代谢，并未进行葡萄昔酸化。经口给予14C-考比司他后，血浆中99%的循环放射性来源于原形考比司他。体外研究表明恩曲他滨并非人CYP酶的抑制剂。14C恩曲他滨给药后，在尿（-86%）和粪便（14%）中回收了恩曲他滨全部剂量。在尿中以三种公认的代谢产物的形式回收了13%的剂量。恩曲他滨的生物转化包括硫醇部分氧化生成3，-亚砚非对映异构体（约9%的剂量）以及与葡糖醛酸结合生成2-0-葡糖昔酸（约4%的剂量）。未鉴别出其他代谢产物。代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例80%。体外研究已表明丙酚替诺福韦通过PBMC（包括淋巴细胞和其他HIV靶细胞）及巨噬细胞内的组织蛋白酶A以及肝细胞
9、内的舞酸酯酶-1代谢为替诺福韦（主要代谢产物）。在体内，丙酚替诺福韦在细胞内水解生成替诺福韦（主要代谢产物），后者经磷酸化后形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。在人体临床研究中，与E/C/F/TDF中245mg口服剂量替诺福韦酯（富马酸盐形式）相比，艾考恩丙替片中10mg口服剂量丙酚替诺福韦所产生的PBMC中二磷酸替诺福韦浓度是前者的4倍以上，且血浆中的替诺福韦浓度比前者低90%以上。在体外，丙酚替诺福韦不会由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代谢。极少量的丙酚替诺福韦由CYP3A4代谢。与中度CYP3A诱导剂探针依非韦仑联合用药时，丙酚替诺福韦暴露量未受到显著
10、影响。丙酚替诺福韦给药后，血浆14C放射性表现出受时间影响的特性，丙酚替诺福韦是最初数小时内的主要类型，尿酸是其余时间内的主要类型。消除:14C艾维雷韦/利托那韦口服给药后，从粪便中回收了94.8%的剂量，这与艾维雷韦的肝胆排泄情况一致；从尿中回收了6.7%的给药剂量。E/C/F/TDF给药之后艾维雷韦的终末血浆半衰期中位数大约是12.9小时。14C考比司他口服给药后，分别从粪便和尿中回收了86%和8.2%的剂量。E/C/F/TDF给药之后考比司他的终末血浆半衰期中位数大约是3.5小时，相关考比司他暴露产生的艾维雷韦Ctrough约是野生型HIV1病毒经蛋白结合率调整的IC95的10倍。恩曲他
11、滨主要经肾脏排泄，在尿（约86%）和粪便（约14%）中回收了全部剂量。在尿中以三种代谢产物的形式回收了13%的恩曲他滨剂量。恩曲他滨的系统清除率平均为307mL/mino口服给药后，恩曲他滨的消除半衰期约为10小时。丙酚替诺福韦原形肾排泄是次要途径，在尿中清除的剂量1%。丙酚替诺福韦主要代谢为替诺福韦后被清除。丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为0.51和32.37小时。替诺福韦由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式从体内清除。年龄、性别和种族对于经考比司他增强的艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨或丙酚替诺福韦，未发现因性别和种族产生的临床相关药代动力学差异。艾考恩丙替片2期和3期研究中
12、对HCV感染患者进行的人群药代动力学分析表明，在研究覆盖的年龄范围内(12至82岁)，年龄对丙酚替诺福韦的暴露量并没有临床相关影响。肾功能损害：在使用经考比司他增强的艾维雷韦或丙酚替诺福韦进行的研究中，在健康受试者和重度肾功能损害患者(CrCI估值15但30mL/min)中未观察到艾维雷韦、考比司他、丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学的临床相关差异。重度肾功能损害患者(CrCI30mL/min)(33.7(jg?h/mL)中均值系统恩曲他滨暴露量高于肾功能正常受试者(11.8ngh/mL)。肝功能损害：艾维雷韦和考比司他均主要通过肝脏进行代谢和清除。在中度肝功能损害(ChildPughB级)的非
13、HIV-1感染患者中开展了经考比司他增强艾维雷韦的药代动力学研究。未在中度肝功能损害患者和肝功能正常受试者之间观察到艾维雷韦或考比司他药代动力学的临床相关差异。尚未研究重度肝功能损害(ChildPughC级)对艾维雷韦或考比司他药代动力学的影响。目前尚未在肝功能损害患者中进行恩曲他滨药代动力学研究;但由于该药并非主要由肝酶代谢，因此肝功能损害的影响应当有限。未在轻度或中度肝功能损害患者中观察到丙酚替诺福韦或其代谢产物替诺福韦的药代动力学发生临床相关变化。在重度肝功能损害患者中，丙酚替诺福韦和替诺福韦总血浆浓度低于在肝功能正常受试者中观察到的相应值。经蛋白结合率调整后，重度肝功能损害患者与肝功能
14、正常患者中的未结合(游离)丙酚替诺福韦血浆浓度相似。乙肝和/或丙肝病毒合并感染：尚未充分评估恩曲他滨和丙酚替诺福韦在合并感染乙肝和/或丙肝病毒的患者中的药代动力学。人群药代动力学分析(n=24)的有限数据表明，乙肝和/或丙肝病毒感染对增强型艾维雷韦的暴露量没有临床相关影响。【药物相互作用】艾考恩丙替片不应与其他抗反转录病毒药品合用。因此，未提供与其他抗反转录病毒产品(包括PI类和非核昔反转录酶抑制剂NNRTI)的药物间相互作用的相关信息(参见【注意事项】）。仅在成人中进行了相互作用的研究。艾考恩丙替片不应与用于治疗HBV感染的含丙酚替诺福韦、替诺福韦酯、拉米夫定或阿德福韦酯的药品合用。艾维雷韦
15、：艾维雷韦主要由CYP3A代谢，对CYP3A有诱导或抑制作用的药品可能会影响艾维雷韦暴露量。艾考恩丙替片与对CYP3A有诱导作用的药品合用可能会导致艾维雷韦血浆浓度降低和艾考恩丙替片疗效降低（参见【禁忌】）。艾维雷韦可能具有诱导CYP2C9和/或可诱导尿昔二磷酸葡糖醛酸基转移酶（UGT）的潜力，因此，可能会降低这些酶的底物血浆浓度。考比司他：考比司他是CYP3A的强机制性抑制剂，也是CYP3A的底物。考比司他也是CYP2D6的弱抑制剂，并且在小范围内由CYP2D6代谢。对CYP3A有抑制作用的药品可能会降低考比司他的清除率，导致考比司他的血浆浓度升高。高度依赖于CYP3A代谢且首过代谢较高的药
16、品对合用考比司他时造成的暴露量大幅增加最为敏感（参见禁止合用和【禁忌】）。考比司他是以下转运体的抑制剂：P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATPlB3o与属于P-gp、BCRP、0ATP1B1或OATP1B3底物的药品合用可能会导致该药物的血浆浓度升高。恩曲他滨：体外研究和临床药代动力学、药物间相互作用的研究已表明，恩曲他滨与其他药品出现CYP介导的相互作用可能性较低。恩曲他滨与由肾小管主动分泌进行清除的药品合用可能会增加恩曲他滨和/或合用药品的浓度。造成肾功能降低的药品可能会增加恩曲他滨浓度。丙酚替诺福韦：丙酚替诺福韦由P-gp和BC
17、RP转运。对P-gp和BCRP活性具有较强影响的药品可能会导致丙酚替诺福韦的吸收情况发生改变。然而，艾考恩丙替片治疗中合用考比司他时，考比司他对P-gp产生近似最大抑制效应，从而会增加丙酚替诺福韦的利用度,其暴露量与单独给予丙酚替诺福韦25mg时的暴露量相当。因此，当与另一种P-gp和/或BCRP抑制剂（如酮康哇）合用时，预计艾考恩丙替片给药后的丙酚替诺福韦暴露量不会进步增加。尚不清楚合用艾考恩丙替片与黄嘿吟氧化酶抑制剂（如非布索坦）是否会增加替诺福韦的系统暴露量。体外研究和临床药代动力学、药物间相互作用的研究已表明，丙酚替诺福韦与其他药品出现CYP介导的药物相互作用可能性较低。丙酚替诺福韦不
18、是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。在体内，丙酚替诺福韦不是CYP3A4的抑制剂。在体外，丙酚替诺福韦是OATP的底物。OATP和BCRP的抑制剂包括环抱霉素。禁止合用：艾考恩丙替片与某些主要由CYP3A代谢的药品合用可能会导致此类药品的血浆浓度增加，从而可能会引起以下严重或危及生命的不良反应：外周血管痉挛或局部缺血（如双氢麦角胺、麦角胺、麦角新碱）、包括横纹肌溶解症在内的肌病（如辛伐他汀、洛伐他汀）、镇静作用延长或增强或呼吸抑制（如经口给予型咪达哩仑或三哇仑）。禁止艾考恩丙替片与其他主要由CYP3A代谢的药品（如胺碘酮、奎尼丁、西沙
19、必利、匹莫齐特、阿夫哩嗪和用于治疗肺动脉高压的西地那非）合用（参见【禁忌】）。艾考恩丙替片与某些对CYP3A有诱导作用的药品（如圣约翰草（Hypericumperforatum）、利福平、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）合用可能会导致考比司他和艾维雷韦血浆浓度显著降低，从而可能导致失去疗效和产生耐药性（参见【禁忌】）。见【药代动力学】）。肝功能损害：在轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能损害患者中无需调整艾考恩丙替片的剂量。尚未在重度肝功能损害（ChildPughC级）患者中进行艾考恩丙替片的研究；因此，不推荐将艾考恩丙替片用于重度肝功能损害患者（参见【注意事项
20、】和【药代动力学】）。儿童人群：尚未确定在12岁以下或体重35kg的儿童中艾考恩丙替片的安全性和疗效。尚无可用数据。给药方法：口服，每日一次，随食物服用（参见【药代动力学】）。不可咀嚼、碾碎或掰开服用。【警示语】治疗后乙型肝炎急性恶化本品未批准用于治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染，且尚未在合并感染HIV-1和HBV的患者中确定有效性及安全性。已有报告，合并感染HIV-1和HBV且停用包含恩曲他滨和（或）富马酸替诺福韦二毗吠酯（TDF）片的患者出现了乙型肝炎严重急性恶化。停用本品也可能发生乙型肝炎严重急性恶化，因此，对于停用本品治疗的HIV-1和HBV合并感染患者，应在停止治疗后通过至少数个月的临
21、床及实验室随访进行肝功能的严密监测。如果条件适当，可以准许患者开始抗乙肝病毒治疗。（参见【注意事项】）【不良反应】安全性特征总结：不良反应评估是基于所有2期和3期研究（研究中2,396名患者接受了艾考恩丙替片治疗）的安全性数据。144周临床研究中报告最常见的不良反应为恶心（11%）、腹泻（7%）和头痛（6%）（来自3期临床研究GS-US-292-0104和GS-US-292-0111中866名成人初治者接受艾考恩丙替片治疗的汇总数据）。1. 在艾考恩丙替片的3期临床研究中未观察到此不良反应，但在恩曲他滨与其他抗反转录病毒药物合用时的临床研究或上市后经验中确定了此不良反应。2. 在艾考恩丙替片3
22、期临床研究中未观察到此不良反应，但在艾维雷韦与其他抗反转录病毒药物合用时的临床研究中确定了此不良反应。3. 在恩曲他滨的上市后监测中确定了此不良反应，但在恩曲他滨成人随机对照临床研究或儿童HIV临床研究中未观察到此不良反应。基于这些临床研究（n=1,563）中暴露于恩曲他滨的患者总数，通过统计方法将其估为“少见”这一频率类别。特定不良反应的说明：代谢参数抗反转录病毒治疗期间体重及血脂和血糖水平可能会增加（参见【注意事项】）。免疫重建炎性综合征伴有严重免疫缺陷的HIV感染患者在联合抗反转录病毒治疗（CART）开始时，可能会出现无症状或残余机会性感染引起的炎症性反应。此外，还报告了自身免疫疾病（如
23、格雷夫斯病）；然而，所报告的发病时间变化较大，这些事件可能会在治疗开始后数月时发生（参见【注意事项】）。骨坏死：已报告了骨坏死病例，尤其是存在公认风险因素、患晚期HIV疾病或长期暴露于CART的患者。尚不清楚此发生频率（参见【注意事项】）。血清肌酢变化：考比司他会增加血清肌酉千，因为其可抑制肾小管分泌肌酊而不影响肾小球功能。在艾考恩丙替片临床研究中，至治疗第2周时血清肌酊有所增加，此后至144周时保持稳定。在初治患者中，治疗144周后观察到基线变化的平均值为0.040.12mg/dL（3.510.6kimol/L）o第144周时，艾考恩丙替片组相对于基线的平均增幅小于艾维雷韦150mg/考比司
24、他150mg/恩曲他滨200mg/替诺福韦酯（富马酸盐形式）245mg（E/C/F/TDF）组（差异-0.04,p0.001）o血脂实验室检测变化：在初治患者的研究中，第144周时在两个治疗组中观察到空腹血脂参数总胆固醇、直接低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇及甘油三酯相对于基线均有所增加。第144周时，与E/C/F/TDF组相比，艾考恩丙替片组中这些参数相对于基线的中位增幅较大（对于两治疗组在空腹总胆固醇、直接LDL和HDL胆固醇及甘油三酯方面的差异，p0.001）o第144周时艾考恩丙替片组中总胆固醇与HDL胆固醇之比相对于基线的中位（Q1.Q3）变化为0.2（0.
25、3,0.7）,E/C/F/TDF组中该数据为0.1（-0.4,0.6）（对于治疗组之间的差异，p=0.006）。儿童人群：在一项开放标签临床研究（GSUS2920106）中，评估了艾考恩丙替片在年龄为12至18岁，HIV-1感染的初治儿童患者中的安全性（至第48周）。接受艾考恩丙替片治疗的50名青少年患者的安全性特征与成人类似（参见【临床试验】）。其他特殊人群：肾功能损害患者：在一项开放标签临床研究（GSUS2920112）中，评估了艾考恩丙替片在出现轻度至中度肾功能损害（根据CockcroftGault法计算肾小球滤过率估值eGFRCG:3069mL/min）,初治（n=6）或病毒得到抑制（
26、n二242）的248名HIV-1感染患者中的安全性（至第144周）。艾考恩丙替片在出现轻度至中度肾功能损害患者中的安全性特征与肾功能正常患者类似（参见【临床试验】）。HIV和HBV合并感染的患者：在一项开放标签临床研究（GSUS2921249）中，针对接受HIV治疗的72名HIV/HBV合并感染患者评估了艾考恩丙替片的安全性（至第48周），研究中的患者从另一种抗反转录病毒方案（69/72名患者采用含有富马酸替诺福韦二毗吠酯（TDF）的方案）转到艾考恩丙替片治疗。基于这些有限的数据，艾考恩丙替片在HIV/HBV合并感染患者中的安全性特征与HIV-1单一感染患者类似。【禁忌】既往对本产品中所含活性
27、成分或任一辅料出现过敏反应的患者。由于可能会出现严重或危及生命的不良反应、失去病毒学应答以及可能对艾考恩丙替片产生耐药性，因此禁止与以下药品合用（参见【药物相互作用】）：al-肾上腺素受体拮抗剂：阿夫哩嗪；抗心律失常药：胺碘酮、奎尼丁，抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英；抗分支杆菌药：利福平;麦角衍生物：双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺;胃肠促动力剂：西沙必利；中草药:圣约翰草（Hypericumperforatum）；HMGCo-A还原酶抑制剂:洛伐他汀、辛伐他汀；精神安定药：鲁拉西酮、匹莫齐特；PDE-5抑制剂：用于治疗肺动脉高压的西地那非;镇静药/安眠药：经口给予型咪达哩仑、三哩仑。由于可
28、能失去病毒学应答以及可能对艾考恩丙替片产生耐药性，禁止合用CYP3A强诱导剂。因此禁止与以下药品（包括但不限于）合用（参见【注意事项】、【药物相互作用】）:抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英；抗分支杆菌药：利福平;中草药：圣约翰草（Hypericumperforatum）o禁止与达比加群即P-糖蛋白（P-gp）底物合用（参见【药物相互作用】）。【注意事项】虽然已证明抗反转录病毒治疗的有效病毒抑制作用可显著降低性行为传播的风险，但是无法排除残余风险。应按照国家指南采取防止传播的预防措施。合并感染HIV和乙肝或丙肝病毒的患者对于接受抗反转录病毒治疗的慢性乙肝或丙肝患者，出现严重且可能会致命的肝脏
29、不良反应的风险升高。尚未确定艾考恩丙替片在合并感染HIV-1和丙肝病毒（HCV）的患者中的安全性和疗效。丙酚替诺福韦对乙型肝炎病毒（HBV）具有活性。在合并感染HIV和HBV的患者中，停止艾考恩丙替片治疗可能会导致肝炎严重急性恶化。对于停止艾考恩丙替片治疗的HIV和HBV合并感染患者，应在停止治疗后通过至少数个月的临床及实验室随访进行严密监测。肝脏疾病：尚未确定艾考恩丙替片在有基础肝脏疾病患者中的安全性和疗效。对于原先存在肝功能障碍（包括慢性活动性肝炎）的患者，CART期间肝功能异常的频率增加，应根据标准临床实践进行监测。如果此类患者中存在肝病加重的迹象，则必须考虑中断或停止治疗。乳酸性酸中毒
30、/重度肝肿大伴脂肪变性：单独使用核昔类似物（包括恩曲他滨，本品的成分之一和富马酸替诺福韦二毗吠酯，替诺福韦的另一个前体药物）治疗或联用其他抗反转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。任何患者的临床或实验室结果提示存在乳酸性酸中毒或显著肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即使转氨酶没有显著升高），应暂停艾考恩丙替片治疗。体重和代谢参数：抗反转录病毒治疗期间体重、血脂水平和血糖水平可能会增加。这些变化可能在某种程度上与疾病控制和生活方式相关。在一些病例中有证据表明血脂受到治疗影响，而尚无有力证据可表明体重增加与任何特定治疗有关。对于血脂和血糖监测HIV
31、治疗指南已有提及。临床上应适时控制血脂异常。宫内暴露后线粒体功能障碍:核昔（酸）类似物可能对线粒体功能产生不同程度的影响，在使用司他夫定、去羟肌昔和齐多夫定时此情况最为明显。已在子宫内和/或出生后暴露于核昔类似物的HIV阴性婴儿中报告了线粒体功能障碍；此类线粒体功能障碍报告主要与采用含齐多夫定的方案进行治疗相关。报告的主要不良反应为血液学疾病（贫血、中性粒细胞减少）和代谢疾病（高乳酸血症、高脂血症），这些事件通常为一过性事件。较为罕见地报告了一些迟发性神经系统疾病（张力亢进、痉挛、行为异常）。目前尚不了解此类神经系统疾病为短暂性事件还是永久性事件。对于子宫内暴露于核昔（酸）类似物且出现不明病因
32、的严重临床检查异常（特别是神经学检查异常）的任何儿童，应考虑到这些结果。这些检查结果不会影响在孕妇中使用抗反转录病毒治疗以预防HIV垂直传播的当前国家指南。免疫重建炎性综合征：伴有严重免疫缺陷的HIV感染患者在CART开始时，可能会出现无症状或残余条件致病菌引起的炎症性反应，该反应可能会导致出现严重的临床状况或加重症状。通常，在开始CART后最初几周或几个月便观察到该等反应。相关实例包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和/或局灶性分枝杆菌感染和肺孑包子菌（Pneumocystisjirovecii）肺炎。应当评估任何炎症性症状，必要时应给予治疗。此外，曾报告在免疫再激活期间出现了自身免疫疾病（如格雷
33、夫斯病）；然而，所报告的发病时间更多变，这些事件可能会在治疗开始后数月时发生。机会性感染:接受艾考恩丙替片或任何其他抗反转录病毒治疗的患者可能会继续出现机会性感染和其他HIV感染并发症，因此应由具备HIV相关疾病患者治疗经验的医生继续对该等患者进行密切的临床观察。骨坏死：虽然病因被视为多因素型（包括皮质类固醇使用、饮酒、严重免疫抑制、身体质量指数较高），但是在患有晚期HIV疾病和/或长期暴露于CART的患者中报告的骨坏死病例尤其多。如果患者出现关节疼痛、关节僵硬或活动困难，应建议其寻求医疗建议。肾毒性：无法排除因丙酚替诺福韦给药导致长期暴露于低水平替诺福韦而引起肾毒性的潜在风险（参见【药理毒理
34、】）。与其他药品合用某些药品不应与艾考恩丙替片合用（参见【禁忌】和【药物相互作用】）O艾考恩丙替片不应与其他抗反转录病毒药品合用（参见【药物相互作用】）。艾考恩丙替片不应与用于HBV感染治疗的含丙酚替诺福韦、替诺福韦二毗味酯、拉米夫定或阿德福韦酯的药品合用（参见【药物相互作用】）。避孕要求：育龄期女性患者应使用含至少30ng快雌醇并含诺孕酯作为结合孕激素的激素类避孕药或替代的可靠避孕方法（参见【药物相互作用】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。尚不清楚合用艾考恩丙替片与含除诺孕酯外的其他结合孕激素的口服避孕药的影响，因此应当避免合用。辅料：艾考恩丙替片含一水乳糖。因此，患有半乳糖不耐症、Lapp乳糖
35、酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用本品。对驾驶及操作机械能力的影响：应该告知患者在艾考恩丙替片治疗期间已有头晕事件的报告。【孕妇及哺乳期妇女用药】育龄女性/男性和女性避孕：使用艾考恩丙替片的同时应采取有效的避孕措施（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。妊娠：尚未在妊娠女性中对艾考恩丙替片或其组分开展充分且有良好对照的研究。尚无妊娠女性使用艾考恩丙替片的数据或仅有有限数据（不足300例妊娠结局）。然而，大量关于妊娠女性的数据（超过1,000例暴露）表明未出现与恩曲他滨相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。动物研究结果表明单独给予艾维雷韦、考比司他或恩曲他滨对生育力参数、妊娠
36、、胎仔发育、生产或产后发育均无直接或间接的有害影响。丙酚替诺福韦动物研究已显示，未出现丙酚替诺福韦对生育力参数、妊娠或胎仔发育产生有害影响的迹象（参见【药理毒理】）。只有当对胎儿的潜在获益大于潜在危险时，才应在妊娠期使用艾考恩丙替片。哺乳：尚不清楚艾维雷韦、考比司他或丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳中。恩曲他滨会分泌到人乳中。动物研究已显示，艾维雷韦、考比司他和替诺福韦会分泌到乳汁中。关于新生儿/婴儿中艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨和替诺福韦影响的信息尚不充分。因此，哺乳期间不应使用艾考恩丙替片。为避免将HIV传播给婴儿，建议感染HIV的女性在任何情况下都不要进行母乳喂养。生育力：尚无艾考恩丙替片用
37、于人类的生育力相关数据。在动物研究中，艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨和丙酚替诺福韦对交配或生育力参数无影响(参见【药理毒理】)。动物数据艾维雷韦：在暴露量(AUC)分别比人每日推荐剂量150mgT暴露量高约16和30倍的剂量下，艾维雷韦对雄性和雌性大鼠的生育力未见影响。妊娠大鼠和妊娠兔分别在器官形成期(大鼠为妊娠第7天至第17天，兔为妊娠第7天至第19天)经口给予艾维雷韦(大鼠剂量为0、300、1000和2000mg/kg/天，兔剂量为0、50、150和450mg/kg/天)。大鼠和兔暴露量分别约为人每日推荐剂量下暴露量的23倍和0.2倍时，未见明显胚胎-胎仔毒性。在围产期毒性研究中，大鼠从妊娠
38、第7天至第20天经口给予艾维雷韦0、300、1000和2000mg/kgo在2000mg/kg/天剂量下，未见母体毒性和发育毒性。该剂量下全身暴露量是人每日推荐剂量下暴露量的18倍。在高达2000mg/kg/d剂量下的围产期毒性研究期间，在哺乳期第14天给药后30分钟测得的平均艾维雷韦乳汁/血浆比为0.K从产前(宫内)至性成熟期间，暴露量比人每日推荐剂量150mgT暴露量高约18倍的大鼠子代中，生育力正常。考比司他：雄性或雌性大鼠中，当暴露量(AUC)比人每日推荐剂量150mgT暴露量高4倍时，考比司他对大鼠生育力未见影响。妊娠大鼠在妊娠第6至17天经口给予考比司他0、25、50、125mg/
39、kg/天。在125mg/kg/天的母体毒性剂量下可见着床后丢失率增加及胎仔体重减少。剂量高达125mg/kg/d时未见畸形。在妊娠雌性动物中，50mg/kg/天剂量下的全身暴露量(AUC)比人每日推荐剂量下暴露量高1.6倍。妊娠兔在妊娠第7至20天经口给予考比司他0、20、50和100mg/kg/天。在100mg/kg/天的最高剂量下未见母体毒性或胚胎-胎仔毒性。100mg/kg/天剂量下的全身暴露量(AUC)比人每日推荐剂量下暴露量高3.8倍。在大鼠围产期毒性研究中，从妊娠第6天至出生后第20、21或22天，经口给予考比司他0、10、30和75mg/kg。在75mg/kg/天剂量下，未见母体
40、毒性和发育毒性。该剂量下全身暴露量(AUC)是人每日推荐剂量下暴露量的1.2倍。从产前（宫内）至性成熟期间，暴露量比人每日推荐剂量150mg下暴露量高约1.2倍的大鼠子代中，生育力正常。恩曲他滨：在雄性小鼠暴露量（AUC）比人每日推荐剂量200mgT暴露量高约140倍的剂量下或雄性和雌性小鼠暴露量比人每日推荐剂量下暴露量高约60倍的剂量下，恩曲他滨对小鼠生育力未见影响。妊娠小鼠和妊娠兔分别在器官形成期（小鼠为妊娠第6天至第15天，兔为妊娠第7天至第19天）经口给予恩曲他滨（小鼠剂量为250、500和1000mg/kg/天，兔剂量为100、300和1000mg/kg/天）。小鼠和兔暴露量分别约为
41、人每日推荐剂量下暴露量的60倍和108倍时，未见明显胚胎-胎仔毒性。在围产期毒性研究中，小鼠给予恩曲他滨高达1000mg/kg/天。从产前（宫内）至性成熟期间，暴露量（AUC）比人每日推荐剂量下暴露高约60倍的子代中未见与药物直接相关的明显不良影响。丙酚替诺福韦：雄性大鼠从交配前28天开始给予丙酚替诺福韦，雌性大鼠从交配前14天至妊娠第7天给予丙酚替诺福韦，当剂量相当于人体剂量155倍（以体表面积计）时，对生育力、交配能力或早期胚胎发育均未见影响。妊娠大鼠和妊娠兔分别在器官形成期（小鼠为妊娠第6天至第17天，兔为妊娠第7天至第20天）经口给予丙酚替诺福韦（小鼠剂量为25、100和250mg/k
42、g/天，兔剂量为10、30和100mg/kg/天）。在大鼠暴露量与人每日推荐剂量下暴露量相似、兔暴露量约为人每日推荐剂量下暴露量的53倍时，未见明显胚胎-胎仔毒性。丙酚替诺福韦迅速转化为替诺福韦。在大鼠和兔中观察到的替诺福韦暴露量分别为人每日推荐剂量下替诺福韦暴露量的59倍和93倍。由于丙酚替诺福韦迅速转化为替诺福韦并且在大鼠和小鼠中观察到丙酚替诺福韦给药后与富马酸替诺福韦二毗味酯给药后相比有较低的替诺福韦暴露，因此仅在大鼠中进行了富马酸替诺福韦二毗吠酯的围产期毒性研究。在哺乳期给药剂量高达600mg/kg/天（妊娠第7天和哺乳期第20天的替诺福韦暴露量分别为本品人每日推荐剂量下替诺福韦暴露量
43、的14和21倍）的子代未见不良影响。大鼠和猴的研究显示，替诺福韦可排泄至乳汁中。在围产期毒性研究期间，在富马酸替诺福韦二毗吠酯经口给药后（高达600mg/kg/天），替诺福韦可排泄至泌乳大鼠的乳汁中，在哺乳期第11天乳汁药物浓度可达到最高剂量组动物中位血浆药物浓度的约24%。泌乳恒河猴单次皮下注射替诺福韦30mg/kg后，替诺福韦可排泄至乳汁中。乳汁药物浓度高达血浆药物浓度的约4%,导致乳汁药物暴露量(AUC)约为血浆药物暴露量的20%。【儿童用药】尚未确定艾考恩丙替片在12岁以下或体重35kg的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。【老年患者用药】对于老年患者，无需调整艾考恩丙替片的剂量(参见
44、药代动力学)。【药物过量】如果发生药物过量，则必须监测患者是否有毒性迹象(参见【不良反应】)。治疗艾考恩丙替片药物过量时通常需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床表现。由于艾维雷韦和考比司他会与血浆蛋白高度结合，所以不太可能通过血液透析或腹膜透析显著清除这些药物。恩曲他滨可通过血液透析去除，在恩曲他滨给药1.5小时内开始的3小时透析期大约会清除30%的恩曲他滨。替诺福韦能够通过血液透析有效清除，提取系数约为54%o尚不清楚腹膜透析能否清除恩曲他滨或替诺福韦。【药理毒理】药理作用：本品为抗反转录病毒药物艾维雷韦(加CYP3A抑制剂考比司他)、恩曲他滨和丙酚替诺福韦组成的复方制
45、剂。作用机制:艾维雷韦是一种HIV-1整合酶链转移抑制剂(INSTI)o整合酶是病毒复制所需要的一种HIV-1编码酶。抑制整合酶能够阻止HIV-1脱氧核糖核酸(DNA)整合到宿主基因DNA,防止HIV-1前病毒形成和病毒感染增殖。考比司他是CYP3A亚族细胞色素P450(CYP)酶的一种选择性机制性抑制剂。考比司他抑制CYP3A介导的代谢会增加CYP3A底物的系统暴露量，如艾维雷韦，该底物由于CYP3A依赖性代谢，故生物利用度受限且半衰期短。恩曲他滨是一种核昔反转录酶抑制剂(NRTI),也是2-脱氧胞昔的核昔类似物。恩曲他滨通过细胞酶进行磷酸化，形成三磷酸恩曲他滨。三磷酸恩曲他滨借助HIV反转录酶(RT)整合嵌入病毒DNA(导致DNA链终止)，从而抑制HIV复制。恩曲他滨对HIV-1.HIV-2和HBV均有活性。丙酚替诺福韦是一种核昔酸反转录酶抑制剂(NtRTI),也是替诺福韦的麟酰胺酯药物前体(2，-脱氧腺昔单磷酸类似物)。丙酚替诺福韦可渗透进细胞，由于借助组织蛋白酶A进行水解从而增加了血浆稳定性和细胞内活性，因此在提高外周血单核细胞(PBMC)(包括淋
