激素治疗风湿性疾病的优化应用演示文稿.ppt

激素治疗风湿性疾病的优化应用演示文稿
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（优选）激素治疗风湿性疾病的优化应用
第二页，共四十九页。
Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果
1855年
第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市
1935年
糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效
1948年
糖皮质激素
抗炎
免疫抑制
由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素
糖皮质激素临床使用的发展
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糖皮质激素的作用机制
激素胞浆受体介导基因转录经典途径
激素胞浆受体介导的非基因作用
激素膜受体介导的生化效应
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糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用
1. GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。
2. 该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节：
直接：与DNA上特定序列—糖皮质激素反映元件（gluco-corticoid reaction element,　GRE）
间接：抑制NF-κB 、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达
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糖皮质激素作用机制：激素胞浆受体介导的非基因作用
激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。
Br J Pharmacol. 2000 ,130:289-98
大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。
Nat Med 2002, 8:473-9
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糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应
激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（Ca2+、cAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。


Molecular Cell Biology.2003;4:46-55
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细胞水平上的认识
白细胞循环动力学的改变
炎性细胞功能改变
诱导淋巴细胞调亡
分子水平上的认识：
经典的认识：受体介导的基因转录调控作用
新的认识
糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制
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糖皮质激素作用机制：新的认识
受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。
除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。
细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持
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糖皮质激素的药理作用
抗炎作用
免疫抑制作用
抗毒作用
抗休克作用
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