心血管疾病药物疗效差异与评价-袁洪

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1、全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-个体化医学长沙论坛中南大学湘雅医学检验所 卫生部临床药理国家培训中心袁洪袁洪 中南大学湘雅医学检验所中南大学湘雅医学检验所 心血管疾病药物疗效差异与评价中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心p我国每年有我国每年有300300多万人死于心血管疾病，占全部死亡原因多万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的的4040，是我国的头号杀手，是我国的头号杀手p降压、调脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治疗降压、调脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治疗为预防心脑血管事件发生的主要措施为预防心脑血管事件发生的主要措施p 药

2、物疗效只有药物疗效只有70%-80%70%-80%，毒副反应发生率达，毒副反应发生率达15%-20%15%-20%，存，存在明显的个体差异在明显的个体差异心血管疾病现状心血管疾病现状中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心不同类型降压药物单药治疗总有效率比较不同类型降压药物单药治疗总有效率比较P 0.05 among groups中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心 药药 物物 剂量范围（剂量范围（mg） 速尿速尿 20 - 250 利尿酸利尿酸 50 - 400 氨体喋啶氨体喋啶 25 - 200 普萘洛尔普萘洛

3、尔 10 - 240 美托洛尔美托洛尔 12.5 - 200 卡托普利卡托普利 6.25 - 25 异喹胍异喹胍 20 - 400 缬沙坦缬沙坦 80 - 320 维拉帕米维拉帕米 80 - 480 利血平利血平 0.125 -1 抗高血压药物个体差异抗高血压药物个体差异中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心v多项大型临床研究结果显示，利尿剂、受体阻滞剂、ACE-I、CCB、ARB等各种药物将舒张压控制在C），在中国人发生率约70，突变杂合子（Gly389Arg）和突变纯合子（Arg389Arg）对1受体阻断药较为敏感，而野生纯合子（Gly389Gly）

4、对药物不敏感。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 浓度相差：浓度相差： 60 倍倍美托洛尔血浆药物浓度与美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6CYP2D6多态性的关系多态性的关系中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心美托洛尔对心血管系统的影响与美托洛尔对心血管系统的影响与 1 1- -受体的基因型相关受体的基因

5、型相关08010020406002468101214Plasma metoprolol (ng/mL)Reduction in HR (b.p.m.) r=0.620 P0.01 r=0.718 P0.05Reductoin in HR (b.p.m.)Plasma metoprolol (ng/mL)100080204060051015202530354045RestingExercise r=0.585 P0.01 r=0.455 P0.01Reducti0n in systolic Pressure (mmHg) r=0.585 P0.01 r=0.746 P0.01Plasma met

6、oprolol (ng/mL)0802040600246810121416 r=0.807 P0.01 r=0.663 P0.01Plasma metoprolol (ng/mL)08020406002468101214Reducti0n in diastolic Pressure (mmHg) 中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心%Change of RHR%Change of EHR%Change of SBP%Change of DBP04812162075mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly05101575mg150mg225m

7、gArg/ArgGly/Gly048121675mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly051015202575mg150mg225mgArg/ArgGly/GlyP=0.008P=0.017P=0.011P=0.442美托洛尔不同剂量在美托洛尔不同剂量在1 1- -受体不同基因型中的心血管效应受体不同基因型中的心血管效应GlyGly的的RHR, HER, SBP, DBP变化值明显强于变化值明显强于Arg/Arg中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心根据根据 1 1- -受体单倍型组合（受体单倍型组合（diplotypesdiplotype

8、s）分组的高血压病人经美）分组的高血压病人经美托洛尔治疗后的血压降低百分率各组显著不同托洛尔治疗后的血压降低百分率各组显著不同 Liu J et al. Clin Pharmacol Ther,200649S389R/49S389R49S389R/49G389R49S389G/49G389R49S389G/49S389G-18-16-14-12-10-8-6-4-2SBPDBPMAP血压降低百分率（血压降低百分率（%）ANOVA P0.001ANOVA P=0.001ANOVA P DD左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善II DD卡托普利 肾血流量增加和肾血管阻力降低II DD咪达普利

9、 DBP降低II DD福辛普利 SBP和DBP降低II DDACEACE抑制药的效应在抑制药的效应在ACEACE的的IIII基因型中较基因型中较DDDD强强中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心ACEACE和和BDKRB2BDKRB2基因多态性与基因多态性与ACEIACEI中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心结果：咳嗽不良反应结果：咳嗽不良反应中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心依那普利在不同依那普利在不同ACEACE基因型高血压患者中的疗效分析基因型高血压患者中的疗效分

10、析( (怀化第三人民医院怀化第三人民医院) )ACE genotypesHigh efficacyefficacyinefficacyTotal efficacy rateDD (n=23）156291.30%*ID (n=21)711385.71%*II (n=24)514579.16%唐强等，中国临床药理学与治疗学，唐强等，中国临床药理学与治疗学，2009中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心检测内容：血管紧张素转化酶（检测内容：血管紧张素转化酶（ACEACE）检测方法：全血检测方法：全血gDNAgDNA抽提焦磷酸测序抽提焦磷酸测序检测结果：检测结果

11、： 检测位点检测位点分型结果分型结果ACE_I/DACE_I/D野生型纯合子野生型纯合子 突变型杂合子突变型杂合子 突变型纯合子突变型纯合子 中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心用药建议：用药建议：ACE I/IACE I/I型纯合子基因携带患者对依那普利、咪型纯合子基因携带患者对依那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利，建议达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利，建议优先使用依那普利和咪达普利优先使用依那普利和咪达普利I/DI/D型杂合子基因携带患者对各种型杂合子基因携带患者对各种ACEACE抑制剂的敏抑制剂的敏感性相差不大，根据临床具体情况加